Псп что это за сокращение: Значение аббревиатуры ПСП

04.06.2014, Ср, 11:06, Мск , Текст: Сергей Попсулин

Японская корпорация Sony объявила о намерении в июне 2014 г. прекратить продажи портативной игровой консоли PlayStation Portable (PSP) на родном рынке Японии. Затем, через некоторое время, продажи будут прекращены в Европе. Это произойдет до конца нынешнего года, более точный срок окончания продаж в европейском регионе в компании не сообщили.

До этого, в январе 2014 г., Sony прекратила реализацию PSP в Северной и Латинской Америке.

Вместе с тем Sony пока не прекращает производство консоли, отмечает The Verge.

Причина, по которой Sony сворачивает продажи PSP, заключается в сильной конкуренции со стороны iPhone, iPad и других смартфонов и планшетов, игры для которых стоят в разы дешевле или вовсе бесплатны.

PSP вышла в продажу почти 10 лет назад — в декабре 2004 г. В 2011 г. на смену PSP пришла PlayStation Vita. В PSP игры записывались на диск UMD, в Vita компания от их отказалась и предложила загружать контент через интернет. Кроме того, была повышена скорость работы приставки и добавлен дополнительный орган управления — сенсорная панель.

Sony PlayStation Portable

Первые покупатели Vita столкнулись с частыми зависаниями устройства. Sony исправила этот недочет в новой версии прошивки, которую выпустила практически сразу после запуска новинки. Компания принесла публичные извинения.

На российском рынке продажи Vita начались в начале 2012 г. Тогда же российские изобретатели Виталий Пилкин и Владимир Мирошниченко подали в суд на Sony с требованием запретить продажи устройства в России в связи с нарушением патентов.

В период с 2004 по 2011 гг. Sony продала более 76 млн PlayStation Portable. Объем продаж с 2011 г. по настоящее время компания не раскрывает, как и отдельные продажи Vita. Аналитики отмечают, что они невысокие.

Отказ от PSP поможет Sony сократить убытки. В минувшем финансовом году убыток корпорации составил $1,3 млрд. В нынешнем финансовом году компания не ожидает выхода в прибыль.

Холинергические системы при прогрессирующем надъядерном параличе | Мозг

Аннотация

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПСП) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся акинетически-ригидными особенностями, падениями, надъядерным параличом взгляда и подкорковой деменцией. Патологически наблюдается аномальное накопление тау-белка. Считается, что холинергический дефицит лежит в основе постуральной нестабильности и когнитивных нарушений PSP, но испытания холинергических агонистов и ингибиторов холинэстеразы не показали улучшения моторной функции, качества жизни и когнитивных нарушений. Пять петель кортико-базальных ганглиев, связывающих функционально связанные области мозга, повреждены в PSP, что приводит к специфическим клиническим нарушениям. Холинергическая дисфункция связана с потерей холинергических интернейронов в полосатом теле, что усугубляется уменьшением входов в цепи от других холинергических ядер, таких как педункулопонтинное ядро ​​и базальное ядро ​​Мейнерта. Нормальная холинергическая передача требует присутствия интактных холинергических нейронов, способных выделять достаточное количество ацетилхолина, а также функциональных мускариновых и никотиновых рецепторов.Хотя есть данные вскрытия и исследований in vivo, исследований потери холинергических нейронов в PSP, статус рецептора неизвестен. Это может иметь решающее значение для понимания причин плохого терапевтического ответа на холиномиметики. Таким образом, симптоматическое лечение с использованием холинергических препаратов может быть улучшено за счет более специфического воздействия на холинергические рецепторы или ядра. Есть также свидетельства того, что холинергические агенты могут оказывать влияние на болезнь. В этой статье рассматриваются ключевые клинические особенности PSP, а также нормальная анатомия базальных ганглиев и холинергическая передача.Затем обсуждается холинергический дефицит, основанный на клинических и нейрохимических параметрах, прежде чем мы сделаем вывод о предлагаемых будущих направлениях холинергического лечения.

Введение

Прогрессирующий супрануклеарный паралич (ПСП) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся паркинсонизмом, падениями, надъядерным параличом взгляда и подкорковой деменцией. На ранних стадиях его часто ошибочно принимают за болезнь Паркинсона. Однако, в отличие от болезни Паркинсона, акинетически-жесткие характеристики PSP неизменно не реагируют на дофаминергическую терапию.Считается, что холинергический дефицит ответственен за постуральную нестабильность и когнитивные нарушения, связанные с ПСП, но на сегодняшний день холинергическая заместительная терапия неэффективна. Нейрохимическая основа этой терапевтической рефрактерности неясна.

В этом обзоре мы сначала суммируем ключевые клинические особенности PSP и анатомию соответствующих базальных ганглиев, а также опишем нормальную холинергическую передачу. Затем холинергические аномалии PSP будут рассмотрены с клинической и нейрохимической точек зрения.Наконец, будущие направления исследований для этой системы будут рассмотрены в контексте PSP.

Клинические особенности PSP

Классический «синдром Ричардсона» (Williams et al ., 2004) диагностируется чувствительно и конкретно по критериям Национального института неврологических расстройств и Общества прогрессирующего супрануклеарного паралича, которые требуют наличия падений в течение первого года появления симптомов и нарушение вертикальных надъядерных движений глаз (Litvan et al ., 1996 а ). Проблемы с подвижностью и падения возникают из-за сочетания брадикинезии, постуральной нестабильности, ретроколлиса и надъядерного паралича взгляда (Birdi et al . , 2002; Nath et al ., 2003). У большинства пациентов наблюдается паркинсонизм с симметричной брадикинезией и ригидностью, особенно осевых мышц, хотя тремор встречается реже (Birdi et al ., 2002; Nath et al ., 2003). Со временем у многих пациентов развивается замедление вертикальных саккад, прогрессирующее до ограничения вертикального взгляда.Бульбарные симптомы появляются на ранних стадиях заболевания, вызывая дизартрофонию и дисфагию. Последнее часто бывает достаточно тяжелым, чтобы потребовать подкожного эндоскопического гастростомического кормления.

Когнитивные проблемы и нейропсихиатрические симптомы могут быть ранними признаками, проявляющимися в изменении личности, забывчивости, раздражительности, ангедонии и депрессивном настроении (Nath et al ., 2003). Депрессия и тревога встречаются примерно у 18% пациентов с PSP (Litvan et al ., 1996 б ). Апатия поражает более 90% людей, хотя ее часто недооценивают и ошибочно принимают за депрессию (Litvan et al. ., 1996 b ). Об прототипе «дизэкспективной деменции», присутствующей у большинства пациентов с PSP, свидетельствуют трудности с беглостью речи, рабочей памятью, формированием концепций, планированием и исполнением (Grafman et al ., 1995; Soliveri et al ., 2000). Считается, что эти особенности возникают из-за деафферентации префронтальной коры от базальных ганглиев.Пациенты с PSP также демонстрируют сильную медлительность во времени реакции, но психоневрологические особенности, связанные с другими дегенеративными деменциями, такими как зрительные галлюцинации и колебания когнитивных функций, характерные для деменции с тельцами Леви (DLB), и глубокая кратковременная потеря памяти, типичная для болезни Альцгеймера, редки.

Несмотря на этот поразительный и безошибочно узнаваемый фенотип, существует клиническая гетерогенность. Патологически подтвержденные случаи, недавно описанные как «PSP-паркинсонизм» (Williams et al ., 2004), имеют более длительное течение болезни и реже проявляются падениями и парезом взгляда. Более того, до половины могут демонстрировать степень чувствительности к леводопе. Неудивительно, что поставить точный клинический диагноз ПСП-паркинсонизма сложно.

Патология

Учитывая клиническую неоднородность ПСП, патологический диагноз остается золотым стандартом. Дегенерация нейронов и глиоз обнаруживаются в нескольких подкорковых ядрах и ядрах ствола мозга при PSP, особенно в базальных ганглиях.Наиболее отличительными патологическими особенностями являются нейрофибриллярные сплетения, нейропильные нити и пучковые астроциты, которые обнаруживаются преимущественно в черной субстанции, бледном шаре, субталамическом ядре, среднем мозге, ретикулярных образованиях моста и, в меньшей степени, в таламусе (Albers and Augood, 2001). ). Педункулопонтинное ядро ​​(PPN) также сильно поражено, демонстрируя примерно 60% потерю нейронов, с нейрофибриллярными клубками в оставшихся нейронах (Zweig et al ., 1987; Jellinger, 1988).Хотя это классическое подкорковое заболевание, нейрофибриллярные клубки и пучковые астроциты были зарегистрированы во фронтальной коре, особенно в моторной коре (Wakabayashi and Takahashi, 2004). Патологические включения PSP представляют собой нерастворимые агрегаты четырехповторного тау-фосфопротеина. Tau важен для поддержания морфологии нейронов, а также мобилизации и стабилизации микротрубочек, участвующих в транспорте аксонов внутри цитоскелета (Litvan and Hutton, 1998). Тау также содержится в теле клетки и дендритах.В PSP тау становится гиперфосфорилированным, но неизвестно, как происходит гибель клеток и является ли она прямым следствием тау-белка.

Цепи базальных ганглиев

Пять параллельных замкнутых лобно-подкорковых цепей связывают сегрегированные области лобной коры со стриатумом и другими базальными ганглиями и ядрами таламуса (Alexander et al ., 1986). Моторный и глазодвигательный цепи берут начало в дополнительной моторной области и лобных полях глаза соответственно.Остальные три петли вовлечены в функционально различные нейроповеденческие особенности. Нарушение проекций от дорсолатеральной префронтальной коры, орбитофронтальной коры и передней поясной / медиофронтальной коры коррелирует с исполнительной дисфункцией, социальными поведенческими аномалиями и плохой мотивацией, соответственно (Cummings, 1993). При PSP широко распространенная патология базальных ганглиев связана с дисфункцией каждого из этих контуров.

Открытые цепи соединяют области, функционально связанные с базальными ганглиями, с соответствующими структурами.Холинергические входы модулируют передачу в этих цепях (рис. 1).

Рис. 1

Обзор лобно-подкорковых цепей с холинергическими входами. GPi / e = globus pallidus interna / externa; STN = субталамическое ядро; SN = черная субстанция. nbM = базальное ядро ​​Мегнерта.

Рис. 1

Обзор лобно-подкорковых цепей с холинергическими входами. GPi / e = globus pallidus interna / externa; STN = субталамическое ядро; SN = черная субстанция.nbM = базальное ядро ​​Мегнерта.

PPN — довольно диффузное ядро, расположенное в ростральном покрытии ствола мозга. Он подразделяется на компактную часть, содержащую> 90% холинергических клеток, и рассеянную часть, содержащую глутаматергические, холинергические, дофаминергические и адренергические нейроны (Pahapill and Lozano, 2000). PPN имеет широкие связи с базальными ганглиями, нижним стволом и спинным мозгом.

Стриатальная организация

Взаимодействие между дофамином и ацетилхолином (ACh) жизненно важно для поддержания стриатальной функции, ключевой области нейронного обмена в базальных ганглиях.Нейроны со средними выступами шипов составляют 90–95% популяции нейронов полосатого тела и являются ингибирующими через передатчик γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Graveland and DiFiglia, 1985; Oorschot, 1996). Проекционные нейроны прямого пути преимущественно экспрессируют дофаминергические D1 и мускариновые рецепторы M4, тогда как рецепторы D2 и M1 преимущественно расположены на проекционных нейронах непрямого пути (Weiner et al. ., 1990; Bernard et al ., 1992; Ince и др. ., 1997).

Остальные 5-10% внутренних нейронов стриатума составляют три популяции интернейронов, быстро и взрывно запускающие ГАМКергические интернейроны и более крупные холинергические интернейроны (1-2%) (Zhou et al . , 2003). Холинергические интернейроны, хотя и немногочисленны, имеют много коллатералей аксонов, что позволяет им влиять на синаптическую передачу на большой площади. Они тонически активны, и стимуляция нейротрансмиттером приводит к «паузе» возбуждения интернейронов (Zhou et al ., 2002; Пизани и др. ., 2003). Нигростриатальные, кортикостриатальные и таламостриатальные афференты влияют на межнейрональные выделения. Регуляция высвобождения ACh из интернейронов также частично осуществляется за счет отрицательной обратной связи через рецепторы M2. ACh из интернейронов опосредует ингибирующие эффекты как на глутаматергические, так и на ГАМКергические нервные окончания через действие на пресинаптические холинергические рецепторы M2 (Calabresi et al ., 2000) (рис. 2).

Фиг.2

Упрощенный рисунок, демонстрирующий пресинаптические ингибирующие эффекты ACh через активацию мускаринового рецептора (M) как на глутаматергическом, так и на ГАМКергическом нервных окончаниях (на основе рисунка Calabresi et al . , 2000).

Рис.2

Упрощенный рисунок, демонстрирующий пресинаптические ингибирующие эффекты ACh через активацию мускариновых рецепторов (M) как на глутаматергическом, так и на ГАМКергическом нервных окончаниях (на основе рисунка Calabresi et al ., 2000).

Холинергическая нейротрансмиссия

Холинергические рецепторы делятся на мускариновые и никотиновые подтипы. Большинство исследований PSP сосредоточено на мускариновой холинергической системе, хотя вполне вероятно, что никотиновые рецепторы также будут затронуты.

Мускариновые рецепторы

Мускариновые рецепторы делятся на пять подгрупп, называемых от M1 до M5. В головном мозге рецепторы M1 являются преобладающими рецепторами в коре и гиппокампе, рецепторы M2 в мозжечке и стволе мозга, в то время как рецепторы M4 сильно сконцентрированы в полосатом теле, хотя они во многом пересекаются (Taylor and Brown, 1999). Рецепторы M3 и M5 находятся в основном в периферической нервной системе.

ACh образуется в пресинаптическом нервном окончании путем превращения холина и ацетилкофермента A в ACh и кофермент A, катализируемого ферментом холинацетилтрансферазой (ChAT). Деполяризация нервного окончания приводит к проникновению в клетку внеклеточных ионов кальция, что, в свою очередь, приводит к высвобождению ACh более 200 мкс (Taylor and Brown, 1999). В полосатом теле ACh связывается с постсинаптическими рецепторами M1 или M4 или пресинаптическими рецепторами M2.Мускариновые рецепторы являются трансмембранными, и связывание агонистов инициирует сложный каскад событий через систему вторичного мессенджера, связанную с G-белком. Белок G состоит из трех субъединиц: α, β и γ. В неактивном состоянии субъединица α связана с дифосфатом гуанина (GDP), а рецептор находится в состоянии низкого сродства (не связан с G-белком). После связывания агониста в рецепторе происходит конформационное изменение, которое активирует связывание с G-белком, и рецептор переходит в состояние с высоким сродством (связан). Связывание заставляет α-субъединицу высвобождать свой GDP для связывания преимущественно гуанинтрифосфата (GTP). Субъединица, связанная с ГТФ, взаимодействует с эффектором (обычно ферментом), чтобы активировать вторичный мессенджер, и взаимодействие завершается ГТФазой внутри субъединицы α (рис. 3).

Рис. 3

Цикл обмена гуанин – нуклеотид. ( A ) Низкоаффинное состояние рецептора (не связанное с G-белком. ( B ) Высокоаффинное состояние рецептора (связанное с G-белком).Субъединица α освобождает связанный GDP и связывает GTP. ( C ) Субъединица α G-белка отделяется от комплекса и взаимодействует с последующим сигнальным эффектором, который активирует вторичный мессенджер. Взято из Sovago et al . (2001).

Рис. 3

Цикл обмена гуанин – нуклеотид. ( A ) Низкоаффинное состояние рецептора (не связанное с G-белком. ( B ) Высокоаффинное состояние рецептора (связанное с G-белком). Субъединица α освобождает связанный GDP и связывает GTP. ( C ) Субъединица α G-белка отделяется от комплекса и взаимодействует с последующим сигнальным эффектором, который активирует вторичный мессенджер. Взято из Sovago et al . (2001).

Агонист высвобождается из рецептора, возвращая его в состояние низкого сродства. Связывание агониста с рецептором M1 и последующее связывание стимулирует фосфолипазу C, которая мобилизует внутриклеточный кальций и оказывает общее возбуждающее действие на нервную клетку.Связывание M4 и его соединение с G-белком вызывает ингибирование аденилатциклазы и кальциевых каналов, оказывая общее ингибирующее действие на клетку. В полосатом теле и коре М2 рецепторы расположены на пресинаптических нервных окончаниях. Как и M4, рецепторы M2 вызывают ингибирующий ответ и после активации предотвращают высвобождение нейромедиатора. После высвобождения ACh из рецептора он быстро расщепляется ацетилхолинэстеразой для предотвращения десенсибилизации, а затем транспортируется в пресинаптический терминал в виде холина для дальнейшего синтеза медиатора.

Таким образом, рецепторы M2 являются маркерами пресинаптических нейронов, уровни ChAT и ACh являются мерой внутринейронального образования и высвобождения ACh из окончаний, а рецепторы M1 и M4 являются постсинаптическими маркерами.

Никотиновые рецепторы

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы и морфологически и фармакологически отличаются от мускариновых рецепторов. Ответы, которые они производят, бывают быстрыми, недолговечными и возбуждающими. Они состоят из субъединиц α и β, наиболее распространенным типом, обнаруживаемым в центральной нервной системе, является α4β2.Связывание ацетилхолина с рецептором вызывает быстрый приток катионов, что приводит к деполяризации. Никотиновые рецепторы широко экспрессируются по всему мозгу, причем рецепторы α4β2 особенно сконцентрированы в полосатом теле и черной субстанции (Court and Clementi, 1995; Charpantier et al. ., 1998; Picciotto et al . , 1998). Активация пресинаптических никотиновых рецепторов усиливает высвобождение нескольких нейротрансмиттеров, включая дофамин (Zhou et al ., 2003).

Холинергическая нейрохимия PSP

Несмотря на разработку более селективных методов маркировки холинергических рецепторов, мало исследований было направлено на PSP. Посмертные исследования с использованием иммуноцитохимии и авторадиографии предоставляют большую часть наших знаний (рис. 4).

Рис. 4

Схематическое изображение локализации повреждения холинергических нейронов в PSP.MD = медиодорсальные ядра таламуса; + = легкое поражение; ++ = умеренно поражены; +++ = серьезно пострадал.

Рис. 4

Схематическое изображение локализации повреждения холинергических нейронов в PSP. MD = медиодорсальные ядра таламуса; + = легкое поражение; ++ = умеренно поражены; +++ = серьезно пострадал.

полосатое тело

ChAT был снижен примерно на 50% в хвостатом, 40% в скорлупе, на 45% в прилежащем ядре и на 70% в безымянной субстанции у девяти пациентов с PSP по сравнению с контрольной группой (Ruberg et al . , 1985). Эти находки позже были подтверждены авторадиографическим исследованием, которое продемонстрировало заметное снижение экспрессии везикулярного транспортера ACh в полосатом теле и активности ChAT у 11 пациентов с PSP (Suzuki et al ., 2002). Рецепторы фактора роста нервов локализованы на базальном ядре Мейнерта (nbM) и внутренних холинергических нейронах полосатого тела (Villares et al ., 1994). Стриарные рецепторы были снижены на 30% у трех пациентов с PSP по сравнению с контрольной группой и пациентами с болезнью Паркинсона (Villares et al ., 1994). Эти результаты предполагают потерю холинергических интернейронов полосатого тела. Общее количество мускариновых рецепторов полосатого тела, измеренное с помощью [ ³ H] хинуклидинилбензилата, было одинаковым между контрольной группой и пациентами с PSP в одном исследовании (Ruberg et al ., 1985). Однако в двух дальнейших исследованиях с использованием [ ³ H] N -метилскополамина, который также связывается со всеми мускариновыми рецепторами, было обнаружено уменьшение полосатого тела на 18–30% (Landwehrmeyer and Palacios, 1994; Pascual et al . , 1994). Необходимы исследования с использованием более специфических лигандов для различения подтипов мускариновых рецепторов, но на сегодняшний день эти ограниченные результаты предполагают относительную сохранность нейронов со средними шипами.

Холинергические ядра ствола мозга

Используя иммуногистохимию для измерения активности ChAT, можно количественно измерить множество маленьких ядер в стволе мозга в посмертных тканях . Ядра PPN и латеродорсальной покрышки (LTN) являются основными холинергическими ядрами в мезопонтинной покрышки.Значительно сниженные уровни ChAT были продемонстрированы в LTN (41%), с менее заметным снижением PPN (19%) (Kasashima et al 2003). Низкочастотная электрическая стимуляция PPN вызывает положительные двигательные эффекты у нормальных нечеловеческих приматов (Nandi et al ., 2002 b ), а лекарственная стимуляция PPN у паркинсонических приматов улучшает акинезию (Nandi et al. ., 2002 a ), предполагая, что дегенерация этих ядер может способствовать акинезии и аномалиям инициации походки (Pahapill and Lozano, 2000).

По сравнению с контролем, ChAT в PSP также снижен в ядре Эдингера-Вестфаля (69%), медиальном продольном фасикулусе (97%), верхнем бугорке (93%) и интерстициальном ядре Кахаля (78%) ( Juncos и др. ., 1991). Считается, что вовлечение последнего ядра приводит к осевой дистонии и нарушению походки (Carpenter et al ., 1970), тогда как другие ядра опосредуют движения и координацию глаз (Steele, 1972) и аномалии зрачков (Pfaffenbach et al ., 1972). Холинергические нейроны в ядрах III и IV черепных нервов, по-видимому, сохранены, что соответствует «надъядерному» парезу взгляда. Снижение ChAT также было обнаружено в ретикулярной формации нижнего моста (Malessa et al ., 1991).

Холинергические ядра базального переднего мозга

NbM, или базальное ядро, лежит внутри innominata субстанции и является одним из основных холинергических ядер в головном мозге с широко распространенными проекциями на кору головного мозга и гиппокамп. Дегенерация в этом ядре привлекла внимание в связи с когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера (Mufson et al ., 2000), DLB (Londos et al ., 2002) и болезни Паркинсона (Bosboom et al ., 2004) . Заметная потеря нейронов на 12–55% (Tagliavini et al. ., 1983, 1984) и снижение ChAT-позитивных нейронов в nbM характерны для PSP (Kasashima and Oda, 2003).

Таламус

Медиодорсальное ядро ​​таламуса иннервируется многими областями мозга, включая LTN и innominata субстанции, и проецируется на префронтальную и премоторную кору (Brandel et al ., 1990). Окрашивание ChAT в контроле выявляет области плотно окрашенных пятен, окруженных менее плотным матриксом (Brandel et al ., 1990). У пяти пациентов с PSP маркировка ChAT в медиодорсальном ядре была снижена на 75% в матриксе и на 60% в пластырях (Brandel et al ., 1991). У крыс медиальный матрикс соединяется с орбитофронтальной корой, а плотно окрашенные пятна — с дорсолатеральной префронтальной корой (Cavada et al . , 1995).

Кора головного мозга

снижается в лобной коре в PSP на 21% вместе с заметно сниженной активностью innominata (на 70% по сравнению с контролем) (Ruberg et al. ., 1985). В более позднем исследовании сообщалось о скромном (20%), но незначительном снижении активности ChAT в лобной и височно-теменной коре у трех пациентов с PSP (Whitehouse et al ., 1988). Эти результаты предполагают повреждение инноминатокортикальных холинергических проекций в PSP. Два исследования общего связывания мускариновых рецепторов показали аналогичные значения между контрольной группой и пациентами с PSP во фронтальной коре (Ruberg et al ., 1985; Pascual et al ., 1994), что согласуется с упомянутым позднее исследованием ПЭТ.

Ни в одном исследовании не проводилось различие между подтипами мускариновых рецепторов и не оценивалась функция вторичной системы мессенджера.

Никотиновые рецепторы

Несмотря на участие никотиновых систем в болезни Альцгеймера, DLB и болезни Паркинсона, было немного сообщений о статусе никотиновых рецепторов в PSP. В единственных опубликованных исследованиях никотиновые рецепторы, оцененные с использованием [ ³ H] никотина, были снижены в лобно-теменной, височно-теменной и затылочно-теменной корках у трех пациентов с PSP по сравнению с контрольной группой, но эти цифры были слишком малы для статистического анализа (Whitehouse and Kellar , 1987; Белый дом и др. ., 1988). Напротив, никотиновые рецепторы коры и полосатого тела значительно снижены при болезни Альцгеймера, DLB и болезни Паркинсона (Perry et al ., 1990; Rinne et al ., 1991; Court et al ., 2000; Pimlott et al. др. ., 2004; Quik и др. ., 2004).

Будущие нейрохимические исследования PSP должны быть направлены на более конкретное измерение подмножества холинергических рецепторов с клинико-патологической корреляцией. Также необходимо определить взаимодействие других нейромедиаторов с холинергической и дофаминергической системами.

Клинические исследования холинергических нарушений в PSP

Большинство исследований PSP сосредоточено на аномалиях передатчиков в дофаминергической системе, с относительно небольшим вниманием к холинергической системе. Некоторые холинергические ядра, такие как ядра в стволе мозга, управляющие движениями глаз, настолько малы, что аномалии нейромедиаторов в них нелегко идентифицировать, что затрудняет количественное определение. Тем не менее, из исследований in vivo, и in vitro, имеются некоторые свидетельства того, что холинергический дефицит возникает при PSP, хотя мало что известно о том, как эти нарушения влияют на клинические признаки.

Исследования ЦСЖ

Активность ацетилхолинэстеразы CSF (AChE) снижена в PSP на одну треть по сравнению с контрольными субъектами (Atack et al. ., 1991). Нейропептид галанин совмещен с ацетилхолином на нейронах базального отдела переднего мозга, и, в отличие от AChE, не было обнаружено значительного снижения этого пептида в спинномозговой жидкости пациентов с PSP по сравнению с контролем (Litvan et al ., 1992).

Изображение в PSP

С развитием сложных методов визуализации стало возможным обнаружение более тонких и / или специфических отклонений в PSP.Однако немногочисленные исследования с использованием изображений изучали холинергическую систему при PSP (Eidelberg and Dhawan, 2002).

Структурная визуализация

Обычная МРТ может выявить отчетливую картину атрофии PSP, особенно среднего мозга, скорлупы, бледного шара и ножек мозжечка (Schrag et al. ., 2000). Фронтальная кортикальная атрофия также была продемонстрирована в нескольких исследованиях (Schrag et al ., 2000; Cordato et al ., 2002; Brenneis et al . , 2004). Используя диффузионно-взвешенную визуализацию для измерения диффузии воды по трактам волокон, было обнаружено увеличение кажущегося коэффициента диффузии в лентиформном ядре в PSP, что указывает на потерю нейронов и глиоз (Seppi et al ., 2003). Чувствительность этих исследований, особенно на ранней стадии PSP, требует дальнейшего уточнения.

Магнитно-резонансная спектроскопия

Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) позволяет in vivo измерять концентрацию метаболитов мозга.Исследования MRS показали снижение соотношений N -ацетиласпартат (Naa) / креатин и Naa / холин у пациентов с PSP по сравнению с контрольной группой в стволе мозга, лобной коре и лентиформном ядре, что указывает на потерю нейронов в этих участках (Davie et al. ., 1997; Federico et al. ., 1997 a , b ; Tedeschi et al ., 1997). Несоответствие MRS при оценке акинетически-ригидных синдромов в целом означает, что этот метод в настоящее время имеет ограниченную диагностическую ценность (Clarke and Lowry, 2001).

Функциональная визуализация

При использовании ПЭТ и N -метил-4- [ ¹¹ C] пиперидилацетата для измерения активности AChE в коре головного мозга не было продемонстрировано статистически значимого снижения у пациентов с PSP по сравнению с контрольной группой (Shinotoh et al ., 1999. , 2001). Это контрастировало со значительным сокращением (-17%) пациентов с болезнью Паркинсона и Альцгеймера (Iyo et al ., 1997; Shinotoh et al ., 2000). Однако наблюдалось заметное снижение активности фермента в таламусе в PSP, который получает холинергические афференты от ядер ствола мозга, включая PPN. PET и ¹¹ C-меченный N -метил-4-пиперидилбензилат был использован для измерения общего количества мускариновых рецепторов ACh (Asahina et al ., 1998). У пациентов с PSP не было значительных изменений связывания в какой-либо области коры головного мозга. Однако используемый лиганд не делает различий между подтипами мускариновых рецепторов.

Холинергическое лечение в PSP

В некоторых холинергических структурах PSP имеется патология, и холинергическая блокада с использованием скополамина вызывает нарушение походки у пациентов с PSP и ухудшение памяти PSP при более низких дозах, чем в контрольной группе и у пациентов с болезнью Паркинсона (Litvan et al ., 1994; Bedard ) et al ., 1999). Поэтому неудивительно, что холиномиметические препараты исследовались на предмет их терапевтического потенциала в отношении PSP.

В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании физостигмин, центральный ингибитор холинэстеразы короткого действия (0,5–2,0 мг, шесть раз в день в течение 10 дней), не оказал положительного воздействия на экстраокулярные, паркинсонические или псевдобульбарные симптомы при восемь пациентов с PSP (Litvan et al ., 1989). Однако некоторые улучшения памяти и зрительно-пространственного внимания были отмечены у семи пациентов (Kertzman et al . , 1990). Физостигмин также не оказал влияния на глотание или моторную функцию полости рта в 10-дневном перекрестном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании (Frattali et al ., 1999). Отсутствие повышения уровней AChE в спинномозговой жидкости после введения физостигмина предполагает, что дозы, использованные в этих исследованиях, могли быть недостаточными или слишком короткодействующими, чтобы иметь какой-либо значительный центральный эффект (Atack et al ., 1991).

В последнее время внимание было сосредоточено на ингибиторах холинэстеразы пролонгированного действия (ИХЭ) ввиду их положительного воздействия на болезнь Альцгеймера и ДЛБ. Оценка когнитивных функций, двигательных навыков и повседневной активности (ADL) у шести пациентов с PSP на исходном уровне и после 3 месяцев лечения донепезилом 10 мг / день не выявила изменений по сравнению с исходным уровнем ни по одному из измеренных параметров (Fabbrini et al ., 2001). Такая же доза донепезила была использована у 21 пациента в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании, продолжительность каждой группы составляла 6 недель (Litvan et al . , 2001). У трех пациентов дозу пришлось уменьшить из-за ухудшения двигательной функции. В одном из тестов на память наблюдалось небольшое улучшение, но значительное ухудшение моторных показателей и показателей ADL. Основываясь на этих исследованиях, в настоящее время ИСЭ не могут быть рекомендованы для лечения ПСП.

Для того, чтобы ChEI оказывали терапевтический эффект, необходим достаточный синтез и высвобождение ACh из пресинаптического конца.Тяжелая потеря холинергических нейронов в PSP может частично объяснять отсутствие ответа. Чтобы преодолеть это, была предпринята попытка прямой стимуляции постсинаптических рецепторов. Неселективный мускариновый агонист M1 и M2, RS-86, давали 10 пациентам с PSP в 9-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании. Не было отмечено положительных эффектов на двигательную функцию, движения глаз или когнитивные функции, несмотря на электроэнцефалографические доказательства усиления центральной холинергической активности на архитектуру сна (Foster et al . , 1989). Насколько нам известно, никакие другие холинергические агонисты в PSP не оценивались.

Будущие направления холинергического лечения

Вскрытие и несколько исследований in vivo продемонстрировали потерю холинергической функции в ядрах полосатого тела, таламуса и ствола мозга у PSP Striatum-Ruberg et al ., 1985; Suzuki и др. , 2002; Вильярес и др. , 1994; Thalamus-Brandel и др. , 1990; Ядра ствола мозга — Juncos et al ., 1991; Malessa et al. ., 1991; Kasashima et al. ., 2003. Предполагается, что первое отражает потерю холинергических интернейронов. Ограниченная доступная информация о статусе мускариновых рецепторов указывает на нормальное связывание в полосатом теле и коре головного мозга. Попытки применить эффективную терапию с заменой нейромедиаторов оказались безуспешными. Частично это может быть связано с отсутствием у нас детального понимания нейрохимии базальных ганглиев и связанных с ними областей, но также может зависеть от небольшого числа пациентов, доступных для участия в терапевтических испытаниях.

Заместительная холинергическая терапия

Неудача холинергической заместительной терапии при ПСП поднимает конкретные вопросы, касающиеся основных нейрохимических нарушений. Во-первых, не способны ли оставшиеся холинергические нейроны полосатого тела и ствола мозга продуцировать достаточное количество ACh для воздействия на них ингибиторов AChE? Во-вторых, уменьшаются ли постсинаптические рецепторы или субпопуляция рецепторов, или последующая активация вторичного мессенджера является дефектной? В-третьих, несмотря на задокументированные доказательства холинергических нарушений в PSP, является ли симптоматика, особенно когнитивные нарушения и нестабильность походки, результатом различных нарушений нейротрансмиттеров в контуре базальных ганглиев? В-четвертых, недостаточно ли замены нейротрансмиттеров для восстановления нормальной физиологической функции базальных ганглиев? И, наконец, нужно ли нам сосредоточиться на доставке к конкретным ядрам-мишеням, а не к «сплошному» подходу от пероральной заместительной холинергической терапии? Лучшее знание основных нейрохимических нарушений в PSP может помочь ответить на некоторые из этих вопросов.

Экстраполируя результаты испытаний болезни Альцгеймера, разработка селективных агонистов M1 или антагонистов M2 может улучшить когнитивные функции при PSP. Первоначально было обнаружено, что агонисты M1 улучшают когнитивные функции у крыс (Fisher et al ., 1991), а рецепторы M1 широко распространены в гиппокампе и коре головного мозга. Клинические испытания с участием пациентов с болезнью Альцгеймера продемонстрировали улучшение поведения и когнитивных функций при лечении ксаномелином, селективным агонистом M1 / ​​M4, хотя его использование ограничивалось дозозависимыми побочными эффектами, особенно проблемами желудочно-кишечного тракта (Bodick et al ., 1997 a , b ; Veroff и др. ., 1998). При активации рецепторы M2 ингибируют высвобождение ACh, что, возможно, способствовало отказу RS-86, агониста M1 / ​​M2. Испытания антагониста M2 (SCH 72788) на крысах увеличивали высвобождение ACh в полосатом теле, обеспечивая дополнительный потенциальный метод холинергического усиления (Lachowicz et al . , 2001). Однако исследование Lu25-109, селективного частичного агониста M1 и антагониста M2, не улучшило когнитивную функцию в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 496 пациентов с болезнью Альцгеймера (Thal et al ., 2000). В целом, эти результаты дают некоторую надежду на использование лекарств, действующих непосредственно на мускариновые рецепторы, хотя их эффективность может быть ограничена побочными эффектами.

Прямая стимуляция никотиновых рецепторов может усилить высвобождение нейротрансмиттеров, например, из нигростриатных дофаминергических нейронов и корковых афферентов. К сожалению, длительная стимуляция агонистами, а не импульсная физиологическая стимуляция, парадоксальным образом вызывает антагонизм к никотиновым рецепторам, возможно, через десенсибилизацию (Zhou et al ., 2003). Однако аллостерическая модуляция никотиновых рецепторов, такая как та, которая происходит с галантамином, может повысить чувствительность рецептора за счет увеличения вероятности открытия канала после связывания агониста (Maelicke, 2000; Maelicke et al . , 2001). Статус никотиновых рецепторов в PSP неизвестен, но можно было бы предсказать, что они будут уменьшены в полосатом теле и, возможно, коре головного мозга из-за избирательной уязвимости полосатых и корковых афферентов. Заместительная никотиновая терапия при болезни Паркинсона дает разные результаты.О положительном влиянии на моторику и когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона сообщалось в результате небольших исследований никотина, вводимого либо курением, либо трансдермальным пластырем (Ishikawa and Miyatake, 1993; Kelton et al. ., 2000). Однако в других исследованиях не сообщалось о каких-либо положительных эффектах, при этом большая часть пациентов отказывалась от лечения из-за побочных эффектов (Vieregge et al ., 2001; Lemay et al ., 2003, 2004) или даже об ухудшении двигательной активности. симптомы (Эберсбах и др. ., 1999). На животных моделях болезни Паркинсона никотин, по-видимому, защищает дофаминергические нейроны от повреждения МФТП (Parain et al . , 2003). Животные модели болезни Альцгеймера с поражениями холинергических базальных отделов переднего мозга показывают улучшение когнитивных функций при лечении селективными агонистами никотиновых рецепторов. Кроме того, никотин, по-видимому, снижает выработку β-амилоида в моделях болезни Альцгеймера, что свидетельствует о возможном нейрозащитном эффекте (Nordberg et al ., 2002; Utsuki и др. ., 2002). Лечение никотиновыми пластырями улучшает функцию внимания у здоровых некурящих взрослых и пациентов с болезнью Альцгеймера (Levin and Rezvani, 2002) и может защитить от цитотоксичности, вызванной глутаматом (Akaike et al ., 1994). Поскольку PSP имеет некоторые черты нигростриатной дегенерации, характерной для болезни Паркинсона, и холинергического дефицита переднего мозга при болезни Альцгеймера, эти исследования предполагают, что использование никотина в PSP требует дальнейшего изучения.Однако терапевтическая эффективность может быть ограничена побочными эффектами, отсутствием рецепторной специфичности или десенсибилизацией никотиновых рецепторов.

Холинергическая дисфункция была продемонстрирована в PPN при PSP, но из-за его очень маленького размера в плотно упакованном верхнем стволе мозга его точную функциональную роль и его взаимодействие со схемой базальных ганглиев трудно установить точно. Было высказано предположение, в основном на основе экспериментов на крысах и нечеловеческих приматах, что, поскольку дисфункция PPN приводит к акинезии и аномалиям походки, стимуляция этой структуры может улучшить эти симптомы (Pahapill and Lozano, 2000).Однако глубокая стимуляция PPN головного мозга у нормальных обезьян приводит к нарушению постурального контроля на высоких частотах и ​​тремора на низких частотах (Nandi et al. ., 2002 b ). Считается, что чрезмерное ГАМКергическое ингибирование со стороны бледного шара и черной субстанции способствует дисфункции PPN. В модели паркинсонизма обезьян, получавших лечение МРТР, инфузия ГАМКергического антагониста непосредственно в PPN уменьшала акинезию (Nandi et al. ., 2002 a , c ).Если эти результаты могут быть воспроизведены на людях, это дает надежду на то, что фармакологическое или хирургическое возбуждение преимущественно холинергических PPN может облегчить некоторые из наиболее инвалидизирующих симптомов PSP.

Модификации болезней

Потенциальные области для модификации болезни включают использование антиоксидантов и генетические манипуляции с производством тау-белка (Burn and Warren, 2005). Интересно, что некоторые свойства холинергической системы позволяют предположить, что она также может быть полезной мишенью для терапии, изменяющей болезнь.Потенциальные нейрозащитные эффекты стимуляции никотиновых рецепторов уже обсуждались. Отложение гиперфосфорилированного тау-белка характерно как для PSP, так и для болезни Альцгеймера и является основным компонентом нейрофибриллярных клубков, которые могут разрушать цитоскелет нейронов и тем самым приводить к дальнейшей дегенерации (Goedert, 1993, 2004). Фосфорилирование тау-белка контролируется холинергическими рецепторами клеточной поверхности, о чем свидетельствуют агонисты рецептора М1, вызывающие дефосфорилирование тау-белка у крыс (Sadot et al ., 1996). Кроме того, у крыс с дефицитом апоЕ и гиперфосфорилированным тау-белком избыточное фосфорилирование может быть уменьшено с использованием агониста M1 AF150 (S) с обратной зависимостью между уровнями фосфорилирования и рабочей памятью (Genis et al ., 1999). Это говорит о том, что аномальное отложение тау-белка может быть прямым результатом холинергической гипофункции, и что дефосфорилирование возможно с помощью агонистов рецептора M1.

Наконец, рецепторы фактора роста нервов (NGF) расположены в базальных отделах переднего мозга и холинергических нейронах полосатого тела и, как было показано, жизненно важны для функции этих клеток (Perry, 1990).Как упоминалось ранее, эти рецепторы уменьшены в полосатом теле PSP (Villares et al ., 1994). NGF, если он доставляется в определенные целевые области мозга, может защитить холинергические нейроны от дегенерации. NGF не проникает через гематоэнцефалический барьер, но может доставляться либо внутрижелудочко, с помощью вирусной векторной или генной терапии, либо через обонятельный путь (Chen et al ., 1998). Хирургическое поражение свода, ведущее к ретроградной дегенерации холинергических нейронов перегородки, создает модель болезни Альцгеймера на животных.Фибробласты, генетически модифицированные для секреции NGF и имплантированные в эту модель болезни Альцгеймера грызунов, могут предотвращать дегенерацию холинергических нейронов (Rosenberg et al ., 1988). У нечеловеческих приматов рекомбинантный человеческий NGF предотвращает холинергическую дегенерацию нейронов (Koliatsos et al. ., 1991). Сходные результаты были получены при использовании полиэтиленимина в качестве носителя для доставки гена in vivo у крыс (Wu et al. ., 2004).

Если будет найден эффективный и безопасный носитель для доставки трофического фактора у людей, дегенерация холинергических нейронов в PSP может быть остановлена, хотя неясно, возможен ли повторный рост пораженных нейронов.

N.M.W. финансируется Ассоциацией PSP (Европа).

Список литературы

Akaike A, Tamura Y, Yokota T, Shimohama S, Kimura J. Никотин-индуцированная защита культивируемых кортикальных нейронов от цитотоксичности глутамата, опосредованной рецептором N-метил-d-аспартата.

Brain Res

1994

644

181

Albers DS, Augood SJ. Новые взгляды на прогрессирующий надъядерный паралич.

Trends Neurosci

2001

24

347

Александр GE, DeLong MR, Strick PL. Параллельная организация функционально сегрегированных цепей, связывающих базальные ганглии и кору.

Annu Rev Neurosci

1986

9

357

Асахина М., Сухара Т., Шиното Х., Иноуэ О., Сузуки К., Хаттори Т. Мускариновые рецепторы мозга при прогрессирующем надъядерном параличе и болезни Паркинсона: исследование позитронно-эмиссионной томографии.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1998

65

155

Атак-младший, Литван I, Тал Л.Дж., Мэй С., Рапопорт С.И., Чейз Теннесси. Ацетилхолинэстераза спинномозговой жидкости при прогрессирующем надъядерном параличе: снижение активности по сравнению с нормальными субъектами и отсутствие ингибирования физостигмином внутрь.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1991

54

832

Бедард М.А., Пиллон Б., Дюбуа Б., Дюшен Н., Массон Н., Агид Ю. Острое и долгосрочное применение антихолинергических средств при болезни Паркинсона: специфические эффекты на субкортико-фронтальный синдром.

Brain Cogn

1999

40

289

Бернар В., Норман Э., Блох Б. Фенотипическая характеристика нейронов полосатого тела крысы, экспрессирующих гены мускариновых рецепторов.

J Neurosci

1992

12

3591

Birdi S, Rajput AH, Fenton M, Donat JR, Rozdilsky B, Robinson C и др. Прогрессирующий диагноз супрануклеарного паралича и сопутствующие признаки: отчет о 16 вскрытых случаях.

Mov Disord

2002

17

1255

Bodick NC, Offen WW, Levey AI, Cutler NR, Gauthier SG, Satlin A и др. Влияние ксаномелина, селективного агониста мускариновых рецепторов, на когнитивные функции и поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера.

Arch Neurol

1997

54

465

Bodick NC, Offen WW, Shannon HE, Satterwhite J, Lucas R, van Lier R и др. Селективный мускариновый агонист ксаномелин улучшает как когнитивные нарушения, так и поведенческие симптомы болезни Альцгеймера.

Alzheimer Dis Assoc Disord

1997

11

S16

Bosboom JL, Stoffers D, Wolters E. Когнитивная дисфункция и деменция при болезни Паркинсона.

J Neural Transm

2004

111

1303

Брандель Дж. П., Хирш Э. К., Херш Л. Б., Джавой-Агид Ф. Компартментное упорядочение холинергической иннервации в медиодорсальном ядре таламуса в мозге человека.

Brain Res

1990

515

117

Брандель Дж. П., Хирш Е. К., Малесса С., Дуйкертс С., Сервера П., Аджид Ю. Дифференциальная уязвимость холинергических проекций медиодорсального ядра таламуса при старческом слабоумие типа Альцгеймера и прогрессирующем надъядерном параличе.

Neuroscience

1991

41

25

Brenneis C, Seppi K, Schocke M, Benke T., Wenning GK, Poewe W. Морфометрия на основе вокселя выявляет отчетливую картину лобной атрофии при прогрессирующем надъядерном параличе.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

2004

75

246

Burn D, Warren N. На пути к будущим методам лечения прогрессирующего надъядерного паралича. Mov Disord

2005

Calabresi P, Centonze D, Gubellini P, Pisani A, Bernardi G. Ацетилхолин-опосредованная модуляция стриатальной функции.

Trends Neurosci

2000

23

120

Карпентер МБ, Харбисон Дж. У., Питер П.Дополнительные глазодвигательные ядра обезьяны: проекции и эффекты дискретных поражений.

J Comp Neurol

1970

140

131

Cavada C, Company T, Hernandez-Gonzalez A, Reinoso-Suarez F. Гистохимия ацетилхолинэстеразы в таламусе макак выявляет территории, избирательно связанные с лобными, теменными и височными ассоциациями коры.

J Chem Neuroanat

1995

8

245

Шарпантье Е., Барнеуд П., Мозер П., Безнард Ф., Сгард Ф. Экспрессия мРНК никотиновой ацетилхолиновой субъединицы в дофаминергических нейронах черной субстанции крысы и вентральной области покрышки.

Нейроотчет

1998

9

3097

Chen XQ, Fawcett JR, Rahman YE, Ala TA, Frey I.W. Доставка фактора роста нервов в мозг через обонятельный путь.

J Alzheimers Dis

1998

1

35

Clarke CE, Lowry M. Систематический обзор протонной магнитно-резонансной спектроскопии полосатого тела при паркинсонических синдромах.

евро J Neurol

2001

8

573

Кордато, штат Нью-Джерси, Пантелис С., Халлидей Г.М., Велакулис Д., Вуд С.Дж., Стюарт Г.В. и др. Фронтальная атрофия коррелирует с изменениями поведения при прогрессирующем надъядерном параличе.

Мозг

2002

125

789

Court J, Клементи Ф.Распределение никотиновых подтипов в мозге человека.

Alzheimer Dis Assoc Disord

1995

9

6

Court JA, Piggott MA, Lloyd S, Cookson N, Ballard CG, McKeith IG, et al. Связывание никотина в полосатом теле человека: повышение при шизофрении и снижение при деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а также в отношении нейролептических препаратов.

Neuroscience

2000

98

79

Каммингс JL. Фронтально-подкорковые цепи и поведение человека.

Arch Neurol

1993

50

873

Дэви, Калифорния, Баркер Г.Дж., Мачадо С., Миллер Д.Х., Лис А.Дж. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при синдроме Стила – Ричардсона – Ольшевского.

Mov Disord

1997

12

767

Эберсбах Г., Сток М., Мюллер Дж., Веннинг Дж., Виссел Дж., Поу В. Ухудшение двигательной активности у пациентов с болезнью Паркинсона после трансдермального введения никотина.

Mov Disord

1999

14

1011

Eidelberg D, Dhawan V. Может ли визуализация отличить PSP от других нейродегенеративных заболеваний?

Неврология

2002

58

997

Фаббрини Г., Барбанти П., Бонифати В., Колосимо С., Гаспарини М., Ванакор Н. и др. Донепезил в лечении прогрессирующего надъядерного паралича.

Acta Neurol Scand

2001

103

123

Федерико Ф., Симоне И.Л., Лучиверо В., Де Мари М., Джаннини П., Иличето Дж. И др. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при болезни Паркинсона и прогрессирующем надъядерном параличе.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1997

62

239

Федерико Ф., Симоне И.Л., Лучиверо В., Иличето Дж., Де Мари М., Джаннини П. и др. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при болезни Паркинсона и атипичных паркинсонических расстройствах.

Mov Disord

1997

12

903

Фишер А., Брандейс Р., Картон I, Питтель З., Гурвиц Д., Харинг Р. и др. (+ -) — цис-2-метил-спиро (1,3-оксатиолан-5,3 ‘) хинуклидин, селективный холинергический агонист M1, ослабляет когнитивные дисфункции в животной модели болезни Альцгеймера.

J Pharmacol Exp Ther

1991

257

392

Фостер Н.Л., Олдрич М.С., Блюмлейн Л., Уайт Р.Ф., Берент С. Неспособность холинергического агониста RS-86 улучшить познание и движение в PSP, несмотря на его влияние на сон.

Неврология

1989

39

257

Frattali CM, Sonies BC, Chi-Fishman G, Litvan I. Влияние физостигмина на глотание и двигательные функции полости рта у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом: пилотное исследование.

Дисфагия

1999

14

165

Genis I, Fisher A, Michaelson DM. Сайт-специфическое дефосфорилирование тау-белка аполипопротеина E-дефицитных и контрольных мышей обработкой мускариновым агонистом M1.

J Neurochem

1999

72

206

Goedert M. Тау-белок и нейрофибриллярная патология болезни Альцгеймера.

Trends Neurosci

1993

16

460

Goedert M. Тау-белок и нейродегенерация.

Semin Cell Dev Biol

2004

15

45

Графман Дж., Литван И., Старк М. Нейропсихологические особенности прогрессирующего надъядерного паралича.

Brain Cogn

1995

28

311

Graveland GA, DiFiglia M. Частота и распределение нейронов среднего размера с зазубренными ядрами у неостриатума приматов и грызунов.

Brain Res

1985

327

307

Ince E, Ciliax BJ, Levey AI. Дифференциальная экспрессия белков дофамина D1 и D2 и белков мускаринового ацетилхолинового рецептора m4 в идентифицированных нейронах полосатого тела.

Synapse

1997

27

357

Ishikawa A, Miyatake T. Влияние курения у пациентов с болезнью Паркинсона с ранним началом.

J Neurol Sci

1993

117

28

Йо М., Намба Х, Фукуши К., Шиното Х, Нагацука С., Сухара Т. и др. Измерение ацетилхолинэстеразы с помощью позитронно-эмиссионной томографии в головном мозге здоровых людей контрольной группы и пациентов с болезнью Альцгеймера.

Ланцет

1997

349

1805

Джеллингер К.Педункулопонтинное ядро ​​при болезни Паркинсона, прогрессирующем надъядерном параличе и болезни Альцгеймера.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1988

51

540

Juncos JL, Hirsch EC, Malessa S, Duyckaerts C, Hersh LB, Agid Y. Мезэнцефальные холинергические ядра при прогрессирующем надъядерном параличе.

Неврология

1991

41

25

Kasashima S, Oda Y. Потеря холинергических нейронов в базальном переднем мозге и мезопонтинной покрышки прогрессирующего надъядерного паралича и кортикобазальной дегенерации.

Acta Neuropathol

2003

105

117

Kelton MC, Kahn HJ, Conrath CL, Newhouse PA. Влияние никотина на болезнь Паркинсона.

Brain Cogn

2000

43

274

Керцман С., Робинсон Д.Л., Литван И. Влияние физостигмина на пространственное внимание у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом.

Arch Neurol

1990

47

1346

Коляцос В.Е., Клаттербак Р.Э., Наута Х.Дж., Кнусель Б., Бертон Л.Е., Хефти Ф.Ф. и др. Фактор роста нервов человека предотвращает дегенерацию холинергических нейронов базального отдела переднего мозга у приматов.

Ann Neurol

1991

30

831

Lachowicz JE, Duffy RA, Ruperto V, Kozlowski J, Zhou G, Clader J, et al. Облегчение высвобождения ацетилхолина и улучшение познавательной способности с помощью селективного мускаринового антагониста M2, SCH 72788.

Life Sci

2001

68

2585

Ландвермейер Б., Паласиос Дж. Изменения рецепторов нейротрансмиттеров и переносчиков нейротрансмиттеров при прогрессирующем надъядерном параличе.

J Neural Transm Suppl

1994

42

229

Lemay S, Blanchet P, Chouinard S, Masson H, Soland V, Bedard MA. Плохая переносимость трансдермального лечения никотином при болезни Паркинсона.

Clin Neuropharmacol

2003

26

227

Lemay S, Chouinard S, Blanchet P, Masson H, Soland V, Beuter A и др.Отсутствие эффективности трансдермального лечения никотином в отношении моторных и когнитивных нарушений при болезни Паркинсона.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

2004

28

31

Левин Э.Д., Резвани АХ. Никотиновая терапия когнитивной дисфункции.

Curr Drug нацелена на нейролизу в ЦНС

2002

1

423

Litvan I, Hutton M. Клинические и генетические аспекты прогрессирующего надъядерного паралича.

J Geriatr Psychiatry Neurol

1998

11

107

Litvan I, Gomez C, Atack JR, Gillespie M, Kask AM, Mouradian MM, et al. Лечение прогрессирующего надъядерного паралича физостигмином.

Ann Neurol

1989

26

404

Litvan I, Berrettini WH, Atack JR, Chase TN. Иммунореактивность СМЖ галанина и нейропептида Y при прогрессирующем надъядерном параличе.

Acta Neurol Scand

1992

86

204

Литван I, Блеса Р., Кларк К., Ничелли П., Атак Дж. Р., Мурадян М. М. и др. Фармакологическая оценка холинергической системы при прогрессирующем надъядерном параличе.

Ann Neurol

1994

36

55

Litvan I, Agid Y, Calne D, Campbell G, Dubois B, Duvoisin RC, et al. Критерии клинических исследований для диагностики прогрессирующего надъядерного паралича (синдром Стила – Ричардсона – Ольшевского): отчет международного семинара NINDS-SPSP.

Неврология

1996

47

1

Litvan I, Mega MS, Cummings JL, Fairbanks L. Нейропсихиатрические аспекты прогрессирующего надъядерного паралича.

Неврология

1996

47

1184

Litvan I, Phipps M, Pharr V, Hallett M, Grafman J, Salazar A. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование донепезила у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом.

Неврология

2001

57

467

Лондос Э, Пассант У, Ризберг Дж, Густафсон Л, Брун А.Вклад других патологий головного мозга в деменцию с непристойными тельцами.

Dement Geriatr Cogn Disord

2002

13

130

Maelicke A. Аллостерическая модуляция никотиновых рецепторов как стратегия лечения болезни Альцгеймера.

Dement Geriatr Cogn Disord

2000

11

11

Maelicke A, Samochocki M, Jostock R, Fehrenbacher A, Ludwig J, Albuquerque EX, et al. Аллостерическая сенсибилизация никотиновых рецепторов галантамином, новая стратегия лечения болезни Альцгеймера.

Biol Psychiatry

2001

49

279

Malessa S, Hirsch EC, Cervera P, Javoy-Agid F, Duyckaerts C, Hauw JJ, et al. Прогрессирующий надъядерный паралич: потеря холин-ацетилтрансферазоподобных иммунореактивных нейронов в ретикулярной формации моста.

Неврология

1991

41

1593

Mufson EJ, Ma SY, Cochran EJ, Bennett DA, Beckett LA, Jaffar S, et al. Потеря нейронов базального ядра, содержащих иммунореактивность trkA, у лиц с легкими когнитивными нарушениями и ранней болезнью Альцгеймера.

J Comp Neurol

2000

427

19

Нанди Д., Азиз Т.З., Гилади Н., Винтер Дж., Штейн Дж. Ф. Обращение акинезии при экспериментальном паркинсонизме с помощью микроинъекций антагониста ГАМК в ядро ​​педункулопонтина.

Мозг

2002

125

2418

Нанди Д., Лю Х, Винтер Дж. Л., Азиз Т. З., Штейн Дж. Ф. Глубокая стимуляция головного мозга в области педункулопонтина у нормальных приматов, отличных от человека.

J Clin Neurosci

2002

9

170

Нанди Д., Штейн Дж. Ф., Азиз Т. З. Изучение роли верхнего ствола мозга в моторном контроле.

Стереотактная функция Neurosurg

2002

78

158

Нат У, Бен-Шломо Й, Томсон Р., Лис А. Дж., Берн Д. Клинические особенности и естественная история прогрессирующего супрануклеарного паралича: клиническое когортное исследование.

Неврология

2003

25

910

Nordberg A, Hellstrom-Lindahl E, Lee M, Johnson M, Mousavi M, Hall R и др.Хроническое лечение никотином снижает бета-амилоидоз в головном мозге мыши, моделирующей болезнь Альцгеймера (APPsw).

J Neurochem

2002

81

655

Oorschot DE. Общее количество нейронов в неостриатальном, паллидальном, субталамическом и черном веществе ядер базальных ганглиев крысы: стереологическое исследование с использованием методов кавалери и оптического дисектора.

J Comp Neurol

1996

366

580

Pahapill PA, Lozano AM. Стеблевидное ядро ​​и болезнь Паркинсона.

Мозг

2000

123

1767

Parain K, Hapdey C, Rousselet E, Marchand V, Dumery B, Hirsch EC. Сигаретный дым и никотин защищают дофаминергические нейроны от паркинсонического токсина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Brain Res

2003

984

224

Паскуаль Дж., Фиголс Дж., Грихальба Б., Гонсалес А.М., дель Ольмо Е., Берчиано Дж. И др.Изменения аминергических рецепторов в посмертном мозге PSP: корреляция с патологическими данными.

J Neural Transm Suppl

1994

42

247

Perry EK. Фактор роста нервов и холинергическая система базального отдела переднего мозга: звено в этиопатологии нейродегенеративной деменции?

Alzheimer Dis Assoc Disord

1990

4

1

Перри Е.К., Смит С.Дж., Суд JA, Перри Р.Х. Холинергические никотиновые и мускариновые рецепторы при деменции с тельцами Альцгеймера, Паркинсона и Леви.

J Neural Transm Park Dis Dement Sect

1990

2

149

Пфаффенбах Д.Д., Лейтон Д.Д. мл., Кирнс Т.П. Глазные проявления при прогрессирующем надъядерном параличе.

Am J Ophthalmol

1972

74

1179

Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R, Lena C, Marubio LM, Pich EM, et al. Рецепторы ацетилхолина, содержащие субъединицу бета2, участвуют в усиливающих свойствах никотина.

Nature

1998

391

173

Pimlott SL, Piggott M, Owens J, Greally E, Court JA, Jaros E, et al. Распределение никотиновых рецепторов ацетилхолина при болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона и сосудистой деменции: in vitro Исследование связывания с использованием 5 — [(125) i] -a-85380.

Нейропсихофармакология

2004

29

108

Pisani A, Bonsi P, Centonze D, Gubellini P, Bernardi G, Calabresi P.Ориентация на холинергические интернейроны полосатого тела при болезни Паркинсона: акцент на метаботропных рецепторах глутамата.

Нейрофармакология

2003

45

45

Quik M, Bordia T, Forno L, McIntosh JM. Утрата никотиновых рецепторов альфа-конотоксина MII и A85380 в полосатом теле при болезни Паркинсона.

J Neurochem

2004

88

668

Rinne JO, Myllykyla T, Lonnberg P, Marjamaki P.Посмертное исследование никотиновых рецепторов мозга при болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Brain Res

1991

547

167

Розенберг М.Б., Фридманн Т., Робертсон Р.К., Тушинский М., Вольф Дж. А., Брейкфилд XO и др. Прививка генетически модифицированных клеток к поврежденному мозгу: восстанавливающие эффекты экспрессии NGF.

Наука

1988

242

1575

Ruberg M, Javoy-Agid F, Hirsch E, Scatton B, LHeureux R, Hauw JJ и др.Дофаминергические и холинергические поражения при прогрессирующем надъядерном параличе.

Ann Neurol

1985

18

523

Садот Э., Гурвиц Д., Барг Дж., Бехар Л., Гинзбург И., Фишер А. Активация мускаринового ацетилхолинового рецептора m1 регулирует фосфорилирование тау в трансфицированных клетках PC12.

J Neurochem

1996

66

877

Schrag A, Good CD, Miszkiel K, Morris HR, Mathias CJ, Lees AJ, et al.Дифференциация атипичных паркинсонических синдромов с помощью рутинной МРТ.

Неврология

2000

54

697

Сеппи К., Шок М.Ф., Эстерхаммер Р., Кремзер С., Бреннейс С., Мюллер Дж. И др. Визуализация, взвешенная по диффузии, позволяет отличить прогрессирующий надъядерный паралич от БП, но не от паркинсонического варианта множественной системной атрофии.

Неврология

2003

60

922

Синото Х, Намба Х, Ямагути М., Фукуши К., Нагацука С., Йо М. и др.Позитронно-эмиссионное томографическое измерение активности ацетилхолинэстеразы выявляет дифференциальную потерю восходящих холинергических систем при болезни Паркинсона и прогрессирующем надъядерном параличе.

Ann Neurol

1999

46

62

Шиното Х, Намба Х, Фукуши К., Нагацука С., Танака Н., Аотсука А. и др. Прогрессирующая потеря активности кортикальной ацетилхолинэстеразы в сочетании с когнитивным снижением при болезни Альцгеймера: исследование позитронно-эмиссионной томографии.

Ann Neurol

2000

48

194

Шиното Х., Намба Х., Ямагуч М. Картирование холинергической функции мозга при болезни Паркинсона и прогрессирующем надъядерном параличе in vivo. Болезнь Паркинсона.

Adv Neurol

2001

86

249

Soliveri P, Monza D, Paridi D, Carella F, Genitrini S, Testa D и др. Нейропсихологическое наблюдение за пациентами с болезнью Паркинсона, мультисистемной атрофией типа стриатонигральной дегенерации и прогрессирующим надъядерным параличом.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

2000

69

313

Sovago J, Dupuis DS, Gulyas B, Hall H. Обзор функциональной авторадиографии рецепторов с использованием [35S] GTPgammaS.

Brain Res Brain Res Rev

2001

38

149

Стил Дж. Прогрессирующий надъядерный паралич.

Мозг

1972

95

693

Suzuki M, Десмонд Т.Дж., Альбин Р.Л., Фрей К.А.Холинергические везикулярные переносчики при прогрессирующем надъядерном параличе.

Неврология

2002

58

1013

Тальявини Ф., Пиллери Г., Джеминьяни Ф., Лечи А. Потеря нейронов в базальном ядре Мейнерта при прогрессирующем надъядерном параличе.

Acta Neuropathol (Berl)

1983

61

157

Tagliavini F, Pilleri G, Bouras C, Constantinidis J. Базальное ядро ​​Мейнерта у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом.

Neurosci Lett

1984

44

37

Тейлор П., Браун Дж. Ацетилхолин. В: Сигель Г.Дж., редактор. Основы нейрохимии. Молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. Филадельфия (Пенсильвания): Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс;

1999

Тедески Г., Литван I, Бонавита С., Бертолино А., Лундбом Н., Патронас Нью-Джерси и др. Протонная магнитно-резонансная спектроскопическая визуализация при прогрессирующем надъядерном параличе, болезни Паркинсона и кортикобазальной дегенерации.

Мозг

1997

120

1541

Thal LJ, Forrest M, Loft H, Mengel H. Lu 25-109, мускариновый агонист, не улучшает когнитивные функции при болезни Альцгеймера. Lu25-109 Study Group.

Неврология

2000

54

421

Уцуки Т., Шоаиб М., Холлоуэй Х.В., Инграм Д.К., Уоллес В.С., Арутюнян В.и др. Никотин снижает секрецию предшественника бета-амилоидного белка Альцгеймера, который содержит бета-пептид амилоида, у крыс.

J Alzheimers Dis

2002

4

405

Veroff AE, Bodick NC, Offen WW, Sramek JJ, Cutler NR. Эффективность ксаномелина при болезни Альцгеймера: когнитивное улучшение, измеренное с помощью компьютеризированной батареи нейропсихологических тестов (CNTB).

Alzheimer Dis Assoc Disord

1998

12

304

Vieregge A, Sieberer M, Jacobs H, Hagenah JM, Vieregge P. Трансдермальный никотин при БП: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Неврология

2001

57

1032

Villares J, Strada O, Faucheux B, Javoy-Agid F, Agid Y, Hirsch EC. Утрата участков связывания NGF с высоким сродством в полосатом теле при прогрессирующем надъядерном параличе, но не при болезни Паркинсона.

Neurosci Lett

1994

182

59

Вакабаяси К., Такахаши Х. Патологическая гетерогенность при прогрессирующем надъядерном параличе и кортикобазальной дегенерации.

Невропатология

2004

24

79

Вайнер DM, Леви А.И., Бранн MR. Экспрессия мРНК мускаринового ацетилхолина и дофаминового рецептора в базальных ганглиях крыс.

Proc Natl Acad Sci USA

1990

87

7050

Whitehouse PJ, Kellar KJ. Никотиновые и мускариновые холинергические рецепторы при болезни Альцгеймера и родственных расстройствах.

J Neural Transm Suppl

1987

24

175

Whitehouse PJ, Martino AM, Marcus KA, Zweig RM, Singer HS, Price DL, et al.Снижение связывания ацетилхолина и никотина при некоторых дегенеративных заболеваниях.

Arch Neurol

1988

45

722

Уильямс Д.Р., Павиур округ Колумбия, Ватт ХК, Лис А.Дж. Характеристики двух различных клинических фенотипов, наблюдаемых при патологически подтвержденном прогрессирующем надъядерном параличе: синдром Ричардсона и PSP-паркинсонизм.

Mov Disord

2004

19

S328

Ву К., Мейерс, Калифорния, Беннетт Дж. А., Кинг М. А., Мейер Е. М., Хьюз Дж. А.Доставка гена NGF, опосредованная полиэтиленимином, защищает перерезанные холинергические нейроны перегородки.

Brain Res

2004

1008

284

Чжоу FM, Уилсон CJ, Дэни JA. Характеристики холинергических интернейронов и никотиновые свойства полосатого тела.

Дж. Нейробиол

2002

53

590

Чжоу FM, Уилсон С., Дани Дж. Мускариновые и никотиновые холинергические механизмы в мезостриатальных дофаминовых системах.

Невролог

2003

9

23

Цвейг Р.М., Уайтхаус П.Дж., Казанова М.Ф., Уолкер Л.С., Янкель В.Р., Прайс DL. Потеря педункулопонтических нейронов при прогрессирующем надъядерном параличе.

Ann Neurol

1987

22

18

Brain Vol. 128 № 2 © Гаранты мозга 2005; все права защищены

Прогрессирующий надъядерный паралич — симптомы

У людей с прогрессирующим надъядерным параличом (ПСП) возникает ряд проблем с равновесием, движением, зрением, речью и глотанием.

Заболевание имеет тенденцию развиваться постепенно, что означает, что сначала его можно принять за другое, более распространенное заболевание.

Обычно симптомы усугубляются в течение нескольких лет, хотя скорость их обострения варьируется.

Некоторые из основных симптомов PSP описаны ниже. Большинство людей с этим заболеванием не испытают всего этого.

Ранние симптомы

Начальные симптомы PSP могут включать:

• внезапная потеря равновесия при ходьбе, которая обычно приводит к многократным падениям, часто назад
• Жесткость мышц, особенно шеи
• крайняя усталость
• изменения личности, такие как раздражительность, апатия (отсутствие интереса) и перепады настроения
• изменения в поведении, такие как безрассудство и плохое суждение
• Неприязнь к яркому свету (светобоязнь)
• трудности с контролем глазных мышц (особенно проблемы с взглядом вверх и вниз)
• затуманенное зрение или двоение в глазах

У некоторых людей есть ранние симптомы, которые очень похожи на симптомы болезни Паркинсона, такие как тремор (непроизвольное сотрясение определенных частей тела) и замедленное движение.

Симптомы средней стадии

Со временем начальные симптомы PSP станут более серьезными.

Ухудшение равновесия и проблемы с подвижностью могут означать, что ходьба становится невозможной и требуется инвалидная коляска.

Управлять глазными мышцами станет труднее, повышается риск падений и затрудняется выполнение повседневных задач, таких как чтение и еда.

На этой стадии также могут развиться новые симптомы, например:

Продвинутый уровень

По мере того как PSP переходит на продвинутую стадию, люди с этим заболеванием обычно начинают испытывать все большие трудности с контролем мышц рта, горла и языка.

Речь может становиться все более медленной и невнятной, что затрудняет понимание.

Также могут быть некоторые проблемы с мышлением, концентрацией и памятью (слабоумие), хотя обычно они легкие, и человек обычно сохраняет осознание себя.

Потеря контроля над мышцами горла может привести к серьезным проблемам с глотанием.

Это может означать, что в какой-то момент потребуется зонд для кормления, чтобы предотвратить удушье или инфекции грудной клетки, вызванные попаданием жидкости или мелких частиц пищи в легкие.

У многих людей с PSP также возникают проблемы с функциями кишечника и мочевого пузыря.

Запор и затрудненное мочеиспускание являются обычными явлениями, как и потребность в мочеиспускании несколько раз в течение ночи.

Некоторые люди могут потерять контроль над своим мочевым пузырем или дефекацией (недержание мочи).

Последняя проверка страницы: 27 июля 2018 г.
Срок следующего рассмотрения: 27 июля 2021 г.

Прогрессивная профилактика надъядерного паралича | Кливлендская клиника

Как я могу снизить риск прогрессирующего надъядерного паралича (PSP)?

Не существует известных способов снизить риск возникновения PSP.

Можно ли предотвратить прогрессирующий надъядерный паралич (ПСП)?

PSP невозможно предотвратить. Однако с симптомами можно справиться, чтобы улучшить качество вашей жизни.

Кто подвержен риску развития прогрессирующего супрануклеарного паралича (ПСП)?

PSP чаще всего встречается у людей в возрасте 60 лет и старше, но его также обнаруживают и у людей в возрасте 40 лет. У мужчин он встречается немного чаще, чем у женщин.

Какие лекарства я могу принимать, чтобы снизить риск прогрессирующего надъядерного паралича (PSP)?

Не существует известных лекарств, снижающих риск PSP.

Последний раз проверял медицинский работник Cleveland Clinic 23.10.2020.

Список литературы

Получите полезную, полезную и актуальную информацию о здоровье и благополучии