Характеристики цнс 105 98: Насос ЦНС 105-98 секционный. Характеристики и цена. Чертежи и габариты из паспорта

Содержание

Насос ЦНС 105-98 секционный. Характеристики и цена. Чертежи и габариты из паспорта

Технические характеристики

Насосы ЦНС 105-98 и ЦНСг 105-98 имеют высокую производительность – 105 м³/ч и средний напор – 98 м. Комплектуется электромотором 55 кВт. Насос ЦНС105-89 имеет довольно большую массу в агрегате – 960 кг. Вакуумметрическая высота всасывания 3 м.

Характеристика рабочей жидкости

Таблица технических характеристик рабочей жидкости насоса для воды ЦНС 105 (5МС-10) и ЦНСг необходимые при подборе.

НасосПримеси по массе, %Размер частиц, ммрНt max, ⁰СМикротвердость, ГПаПлотность, кг/м 3Вязкость, сСт
ЦНС 105-980.20.27-8,5до 45<1,471000<36
ЦНСг 105-98до 105

Габаритные и присоединительные размеры

Чертежи ЦНС из технического паспорта и таблица габаритно-присоединительных размеров. Сравнение габаритов секционного ЦНС с сальниковым и торцовым уплотнением.

L с сальниковым уплотнениемL с торцевым уплотнениемL1L2L3Вес насоса ЦНС 105-98, кг
10751140245165305480

Чертеж и таблица размеров на раме с двигателем

Таблица габаритных размеров и чертеж насоса ЦНС 105-98 в агрегате с двигателем.

Уплотнение насоса ЦНС 105-98LxBxH, ммL2L3L4Н1Н2Масса агрегата, кг
Сальниковое1920(2000)х640х875(960)1400880180875535960
Торцевое1985(2065)х640х875(960)1080

Размер патрубков и чертеж

Диаметры и чертежи соединительного патрубка входного и патрубка выходного насоса для воды ЦНС105-98

Всасывающий и напорный патрубки ЦНС(г) 105-98
D1D2D3D4D5hd
1251541762503104234

Рабочая точка и рабочий интервал

График из паспорта насоса ЦНС105-98. Влияние напора, производительности и мощности электродвигателя на выбор оптимальной рабочей точки и максимального КПД.

Подбор по цене и надежности

Преимущества покупки у «Слобожанского завода»: мы даем цену насоса ЦНС105-98 дилерскую, без наценок; никогда не ставим на насос дешевый китайский мотор; подготовленный ЦНС105-98 из нашего запаса –  надежный насос, доведенный до первоначальных характеристик, заложенных заводом-производителем; мощная инфраструктура складов, цехов существенно сокращает время и деньги на дорогу. Без проблем ремонтируем ЦНС(г) 105-98 изготавливаем запчасти по стандартным и индивидуальным чертежам.

Аргументы в пользу покупки у «СЛЭМЗ» насоса ЦНС 105-98:

  • 3 цены на выбор
  • заводская надежность насосов и запчастей, гаратния
  • сервисные центры по всей Украине, быстрая доставка

ЦНС 105-98

 

Насос ЦНС 105-98 многоступенчатый центробежный

Материалы насоса ЦНС 105-98: вал — сталь 45-3ГП, проточная часть — чугун СЧ2, защитная втулка — сталь 20.

Уплотнения вала насоса: сальниковое одинарное.

 

                                                              ЦНСГ 105-98  — 3В225М2  55 кВт на 2950 об/мин.

Возможна комплектация с насом ЦНСМ 105-98

                                                               

 

Условное обозначение насоса 

 ЦНС(Г,М )105-98УХЛ4

Ц — Центробежный

Н -Насос

С -Секционный

Г -Для горячей воды

М — Для масла

105 — Подача, м3/час

98 — Напор, м

УХЛ -Климатическое исполнение (районы с умеренным и холодным климатом)

4— Категория размещения при эксплуатации

 

Габаритные размеры насоса ЦНС 105-98

 

Типоразмер насоса  L(а)  L(б)  L1
  L2  L3
ЦНС (Г) 105-98 1270 620 510 647 397

 

 
 

 

Габаритные размеры агрегата ЦНС 105-98

 

Типоразмер агрегата Типоразмер электродвигателя Мощность эл.двиг., кВт Напряжение, В
 L2, мм
 L3, мм  L4, мм  h2, мм  Н2, мм  L(c), мм  L(т), мм  B, мм  H, мм Масса агрегата, кг
ЦНС 105-98 5А225М2 55 220/380 1400 880 180 875
535
1920 1985 640 875 960
ЦНСГ 105-98 3В225М2 55 380/660 2000 2065 640 960 1080

 

 

 

 

 

 

 

Характеристики насоса ЦНС 105-98

Типоразмер насоса
Число ступеней насоса Подача номинальная м3/час Напор, м Допускаемый кавитац. запас, м КПД, % Частота вращения эл.двиг. (об/мин) Потребляемая мощность насоса, кВт Средняя наработка на отказ, ч Средний ресурс, ч Средний срок службы, лет Масса насоса, кг
ЦНС(Г) 105-98 2 105
98
5,5 65 2950 43,1 3000 4500 5 480

 

 

 

 

 
 
Графические характеристики насосов

 

Полный каталог насосов ЦСМ со всеми техническими характеристиками и условиями эксплутации

Цена указана в грн.с НДС и учётом доставки по Украине до склада грузопревозочной службы: САТ,ДЕЛИВЕРИ,ИН-ТАЙМ,Ночной Экспресс.

Насос ЦНС 105-98 для воды от предприятия «ООО ППА «Технология»»

Насос и агрегат ЦНС 105-98

Подача ― 105 м3/час

Напор ― 98 м

Насосный агрегат комплектуется электродвигателем АИР 225М2 55 кВт на 3000 об/мин, также насосную установку можно укомплектовать другим электромотором по мощности и по степени защиты.

Масса насоса ЦНС 105-98 = 470 кг.

Масса агрегата ЦНС 105-98 = 955 кг.

Габариты агрегата ЦНС 105-98: длина 1950 мм, ширина 650 мм, высота 880 мм.

Центробежный водяной насос секционный  ― ЦНС, ЦНСг, ЦНСк, ЦНСм, ЦНСн.

Насосы ЦНС перекачивают чистую пресную воду температурой до +45ºС, размер твердых включений в жидкости до 0,23 мм, показатель активности водорода составляет рН 7-8,5.

Насосы ЦНСг перекачивают чистую горячую воду температурой 45-105ºС, размер твердых включений в жидкости до 0,23 мм, показатель активности водорода рН 7-8,5.

Насосы ЦНСк используют для перекачивания воды повышенной кислотности, показатель активности водорода рН 3,5-8,5, размер твердых включений в жидкости до 0,23 мм.

Насосы ЦНСн используют для перекачки обводненной нефти, сырой нефти.

Насосы ЦНСм перекачивают и подают масло при работе турбин в турбогенераторах. Насосы ЦНСМ 38 серии: 38-44……38-220 и насосы ЦНСМ 60-й серии: 60-66….330 перекачивают масло вязкостью 15-215 Сст и температурой от +2ºС до +60ºС. В зависимости от температуры перекачиваемого масла давление на входе в насос может варьироваться в рамках от 0,07 до 0,015 МПа (0,7-0,15 кгс/см2).

Данного типа многосекционные высоконапорные промышленные насосы эксплуатируют на угольных шахтах, карьерах, коммунальных предприятиях, промышленных объектах, фабриках, заводах, ТЭЦ, АЭС. По конструкции это многосекционный насос, по способу монтажа – горизонтальный, по числу ступеней и рабочих колес – многоступенчатый, по принципу работы – центробежный. Для изготовления высоконапорных насосов секционных ЦНС, ЦНСГ, ЦНСМ, ЦНСН применяется материал – чугун СЧ20, насосы ЦНСк ― нержавеющая сталь 12Х18Н10.

Насос ЦНС состоит из секций, двух патрубков (патрубок всаса и патрубок нагнетания или называют еще крышка всасывания и крышка нагнетания), передний и задний кронштейн, вал, направляющий аппарат, рабочее колесо, гидропята, втулка, кольцо разгрузки, подшипник. Все эти запчасти вы можете купить у нас под заказ или из наличия. Количество секций в насосе ЦНС от 1 до 9, а количество рабочих колес 2-10. Число рабочих колес на одно больше от числа секций, это потому что 1-е рабочее колесо ставится, то есть прячется во всасывающий (входной) патрубок. Секция в центробежном насосе состоит из самого корпуса секции, внутри нее направляющий аппарат и рабочее колесо, которое крепится на вал насоса. Для закрепления конструкции секционного насоса ЦНС стягивается 4-мя шпильками через проушины во всасывающем и нагнетательном патрубках.

Насосы ЦНС используют для перекачки воды, масла, нефти на длинные расстояния, на большую высоту при определенном объеме перекачиваемой жидкости. Это достигается за счет центробежной силы рабочего колеса внутри секции, жидкость передается от одного колеса к следующему, это дает возможность создавать большое давление на выходе. Соответственно при добавлении и увеличении числа секций увеличивается напор (давление) насоса.

У нашего предприятия можно купить как насосную часть, то есть голову насоса, но также и насосный агрегат в сборе на раме с двигателем. Также можно приобрести запчасти к насосу ЦНС из наличия и под заказ, перечень запасных частей приведен ниже.

Основные детали и запчасти насоса ЦНС

  1 ― кронштейн передний

  2 ― вал

  3 ― колесо рабочее

  4 ― втулка разгрузки

  5 ― втулка подшипника

  6 ― диск разгрузки

  7 ― кронштейн задний

  8 – кольцо уплотнительное

  9 ― патрубок всасывания

10 ― втулка дистанционная

11 – секция (корпус направляющего аппарата)

12 ― направляющий аппарат

13 – гайка стяжного болта

14 ― подшипник

15 ― втулка сальника

16 – защитная втулка

17 ― кольцо разгрузки

18 ― крышка подшипника

19 ― патрубок нагнетания

20 ― сальниковая набивка

21 ― гидропята

22 ― гайка ротора

23 ― муфта

 

Маркировка насоса ЦНС на примере ЦНСг 38-198 УХЛ4 :

ЦНС – центробежный насос секционный

После обозначения ЦНС индекс отсутствует ― для холодной воды, температура воды до +45С

Индекс «г» – для воды температурой от +45 до +105С,

Индекс «м» ― для перекачки масла

Индекс «н»  – для перекачки нефти

38 – производительность насоса ЦНС, м3/час

198 – напор, м

УХЛ4 – климатическое исполнение.

Габаритные размеры, диаметр патрубка насоса ЦНС, установочные размеры насоса ЦНС, присоединительные размеры насосов ЦНС, размеры патрубков ЦНС указаны внизу в таблицах и схемах.

Секционные насосы ЦНСГ, ЦНС. Подача

  • Таблица соответствия марок насосов ЦНС, ЦНСГ прошлых лет.

Насосы ЦНС, ЦНСГ (многоступенчатые, горизонтальные, секционные) относятся к центробежным насосам, применяемым для перекачивания пресной воды (ЦНС — до 45 °С, ЦНСГ — до 105 °С), рН от 7 до 8,5.
Содержание механических примесей в насосах не должно превышать 0,2% по массе, размер твердых частиц до 0,2мм, микротвердость — до 1,45ГПа.
Материалы основных деталей: чугун СЧ20, сталь 35Л, сталь 40Х.
Уплотнение вала — сальниковое, по заказу может устанавливаться торцовое уплотнение.
Насосы ЦНС применяются для водоснабжения объектов промышленности, жилищно-коммунального хозяйства, для подачи воды в нефтеносные пласты, для водоотлива каменноугольных шахт.
Насосы ЦНСГ применяются для горячего водоснабжения промышленных и жилых сооружений.
В качестве привода применяют электродвигатели АИР общепромышленного исполнения.

До 1973 г. насосы ЦНСГ назывались — см. таблицу.

Основные технические характеристики насосов типа ЦНС, ЦНСГ

Насос
секционный
Подача,
м.куб./ч
Напор,
м
КЗ, м Электро-
двигатель
Мощн.,
кВт
Об/
мин
Габариты,
LxBxH
Dвх,
мм
Dвых,
мм
Масса,
кг.
ЦНС 13-70 13 70 3 АИР132М2 11 2950 1387x420x561 80 80 335
ЦНС 13-105 13 105 3 АИР 132 М2 11 2950 1458х420х561 80 80 372
ЦНС 13-140 13 140 3 АИР 160 S2 15 2950 1626х420х621 80 80 415
ЦНС 13-175 13 175 3 АИР 160 M2 18.5 2950 1697х420х621 80 80 457
ЦНС 13-210 13 210 3 АИР 160 M2 18.5 2950 1768х420х621 80 80 494
ЦНС 13-245 13 245 3 АИР 180 S2 22 2950 1839х420х640 80 80 549
ЦНС 13-280 13 280 3 АИР 180 S2 22 2950 1935х420х640 80 80 575
ЦНС 13-315 13 315 3 АИР 180 M2 30 2950 2006х420х640 80 80 612
ЦНС 13-350 13 350 3 АИР 180 M2 30 2950 2077х420х640 80 80 649
ЦНС 38-44 38 44 3.6 АИР 132 М2 11 2950 1387х450х578 80 80 326
ЦНС 38-66 38 66 3.6 АИР 160 S2 15 2950 1555х450х621 80 80 405
ЦНС 38-88 38 88 3.6 АИР 160 M2 18.5 2950 1626х450х621 80 80 446
ЦНС 38-110 38 110 3.6 АИР 180 S2 22 2950 1722х450х640 80 80 491
ЦНС 38-132 38 132 3.6 АИР 180 M2 30 2950 1792х450х640 80 80 521
ЦНС 38-154 38 154 3.6 АИР 180 M2 30 2950 1864х450х640 80 80 551
ЦНС 38-176 38 176 3.6 АИР 180 M2 30 2950 1935х450х640 80 80 593
ЦНС 38-198 38 198 3.6 АИР  200 M2 37 2950 2059х455х685 80 80 648
ЦНС 38-220 38 220 3.6 АИР 200 L2 45 2950 2195х455х685 80 80 692
ЦНС 60-66 60 66 4.5 АИР 180 S2 22 2950 1540х525х676  100 80 474
ЦНС 60-99 60 99 4.5 АИР 180 M2 30 2950 1620х525х676 100 80 588
ЦНС 60-132 60 132 4.5 АИР 200 L2 45 2950 1818х525х715  100 80 688
ЦНС 60-165 60 165 4.5 АИР 225 M2 55 2950 1930х525х731  100 80 829
ЦНС 60-198 60 198 4.5 АИР 225 M2 55 2950 2008х525х731  100 80 876
ЦНС 60-198 60 198 4.5 АМН 200 М2 55 2950 1988х525х731  100 80 786
ЦНС 60-231 60 231 4.5 АИР 250 S2 75 2950 2190х530х790 100 80 1223
ЦНС 60-231 60 231 4.5 АМН 200 L2 75 2950 2170х530х790 100 80 1023
ЦНС 60-264 60 264 4.5 АИР 250 S2 75 2950 2270х530х790  100 80 1223
ЦНС 60-264 60 264 4.5 АМН 200 L2 75 2950 2270х530х790  100 80 1023
ЦНС 60-297 60 297 4.5 АИР 250 S2 75 2950 2350х530х790  100 80 1324
ЦНС 60-297 60 297 4.5 АМН 200 L2 75 2950 2320х530х790  100 80 1124
ЦНС 60-330 60 330 4.5 АИР 280 S2 110 2950 2470х560х790 100 80 1346
ЦНС 60-330 60 330 4.5 АМН 250 М2 110 2950 2470х560х790 100 80 1106
ЦНС 105-98 105 98 6 АИР 225 М2 55 2950 1893х425х920 125 125 1255
ЦНС 105-147 105 147 6 АИР 250 S2 75 2950 2093х455х930 125 125 1126
ЦНС 105-147 105 147 6 АМН 250 М2 75 2950 2000х455х930 125 125 1006
ЦНС 105-196 105 196 6 АИР 280 S2 110 2950 2103х475х940 125 125 1186
ЦНС 105-196 105 196 6 АМН 250 М2 110 2950 2093х475х940 125 125 986
ЦНС 105-245 105 245 6 АИР 280 М2 132 2950 2548х535х935 125 125 1609
ЦНС 105-294 105 294 6 АИР 315 S2 160 2950 2398х330х845 125 125 1571
ЦНС 105-343 105 343 6 АИР 315 S2 160 2950 2493х465х845 125 125 1635
ЦНС 105-392 105 392 6 АИР 315 M2 200 2950 2628х465х845 125 125 1786
ЦНС 105-441 105 441 6 АИР 355 S2 250 2950 2768х500х891 125 125 1906
ЦНС 105-490 105 490 6 АИР 355 S2 250 2950 2863х500х891 125 125 1971
ЦНС 180-85 180 85 6 АИР 250 S4 75 1475 2310х835х990 150 150 1308
ЦНС 180-128 180 128 6 АИР 280 S4 110 1475 2085х645х1000 150 150 1417
ЦНС 180-170 180 170 6 АИР 280 М4 132 1475 2310х835х985 150 150 1611
ЦНС 180-212 180 212 6 АИР 315 S4 160 1475 2455х835х985 150 150 1906
ЦНС 180-255 180 255 6 АИР 315 M4 200 1475 2555х740х930 150 150 2255
ЦНС 180-297 180 297 6 АИР 355 S4 250 1475 3060х773х1010 150 150 2740
ЦНС 180-297 180 297 6 АМН 315 М4 250 1475 3040х773х1010 150 150 2600
ЦНС 180-340 180 340 6 АИР 355 S4 250 1475 3165х773х1010 150 150 2859
ЦНС 180-340 180 340 6 АМН 315 М4 250 1475 3145х773х1010 150 150 2720
ЦНС 180-383 180 383 6 АИР 355 M4 315 1475 3320х773х1010 150 150 3077
ЦНС 180-425 180 425 6 АИР 355 M4 315 1475 3425х773х1010 150 150 3313
ЦНС 300-120 300 120 6 АИР 315 M4 200 1475 2580х1050х1145 200 200 2600
ЦНС 300-180 300 180 6 АИР 355 S4 250 1475 2900х970х1170 200 200 2890
ЦНС 300-180 300 180 6 АМН 315 М4 250 1475 2880х970х1170 200 200 2750
ЦНС 300-240 300 240 6 АИР 355 M4 315 1475 3065х970х1170 200 200 3243
ЦНС 300-300 300 300 6 A4-355У4 400 1475 3285х1370х1565 200 200 3907
ЦНС 300-360 300 360 6 A4-400X4 500 1475 3200х1370х1565 200 200 4222
ЦНС 300-420 300 420 6 A4-400X4 500 1475 3405х1370х1565 200 200 4360
ЦНС 300-480 300 480 6 А4-400У4 630 1475 3225х1370х1565 200 200 4855
ЦНС 300-540 300 540 6 A4-450X4 800 1475 3810х1470х1670 200 200 5180
ЦНС 300-600 300 600 6 A4-450X4 800 1475 3930х1470х1670 200 200 5504


Примечание: габаритные размеры и вес указаны ориентировочно и могут изменяться в зависимости от марки комплектующего электродвигателя.  

Быстрый переход — | Асинхронные электродвигатели | Цены на электродвигатели | Электродвигатели 4А 4АМ | Консольные насосы | Продажа электродвигателей |

Насос ЦНС105-98 — Цена с НДС

Насос ЦНС105-98. Цена в Украине, техобзор и производители.

 

Насос ЦНС105-98 это высоконапорный агрегат, который оборудован горизонтальным центробежным валом и 2 камерами-секциями, подсоединенными последовательно и расположенными на этом валу. При подаче промышленных объемов воды с большим давлением необходимо применение насосов специального типа, а именно промышленных поверхностных многоступенчатых насосов (ЦНС и их аналоги), в которых давление повышается с переходом жидкости от предыдущей секции к последующей. При этом итоговая сила напора на выходе из насоса равна произведению количества камер (секций, ступеней) и силы напора, создаваемой каждой ступенью. Для насосов серии ЦНС105 сила напора на каждой секции — 4,9 атмосфер (49 метров водяного столба). Насос ЦНС105-98 имеет 2 ступени (2 х 49 = 98), первая и последняя из них находятся под передним и задним кронштейнами с входным и выходным патрубками. Количество рабочих колес — 2, 1 обычное рабочее колесо и 1 рабочее колесо первой ступени.

 

Насос ЦНС105-98 предназначен для высоконапорного перекачивания воды, а также других невзрывоопасных жидкостей, сходных с водой по вязкости и химической активности, содержащих твердые включения в количестве не более 0,1% по объему и размерам частиц не более 0,2 мм. Рабочие колеса насосов ЦНС устанавливаются на едином валу и находятся в общем корпусе, разбитом на секции. Так как конструкция самого корпуса насоса секционная, то количество секций, а следственно и рабочих колес можно и увеличить, и уменьшить на этапе проектирования. При этом величины как напоров так и подач имеют стандартный ряд. Основное применение насосов ЦНС — повышение давления в системах ЖКХ и подпитка котлов. Насос ЦНС105-98 имеет хорошие рабочие характеристики, высокий КПД и напор 98 метров водяного столба.

 

 

Принцип работы

 

Работа электроагрегата ЦНС105-98 основана на вентиляторном принципе действия лопастей рабочего колеса, которые вращаются и перекачивают жидкость. Освободившаяся полость вновь заполняется рабочей жидкостью, направляясь в область разряжения. При работе насоса давление жидкости суммируется при переходе от секции к секции. Для компенсации обратного давления устанавливается гидропята и разгрузочные кольца. Насосы ЦНС105-98 не предназначены для сухого хода и не имеют самовсасывания, поэтому необходимо заполнение насосов рабочей жидкостью перед запуском.

 

 

Отличие насосов ЦНС от ЦНСГ

 

Единственное отличие насосов ЦНС от насосов ЦНСГ состоит в разной максимальной температуре перекачиваемой жидкости, при этом буква «Г» в маркировке обозначает буквально «Горячий», а на корпусе насоса стоит дополнительный шильдик «Осторожно, 105 °C». Конструктивно такая разница в максимальной температуре достигается созданием контура для охлаждения подшипников. Таким образом, насос ЦНС служит для перекачивания воды температурой до + 45 °C, а насос ЦНСГ способен перекачивать воду температурой до +105 °C. На сегодня почти все заводы-производители перешли на производство универсальных моделей, которые легко переключаются для работы с холодной или горячей рабочей жидкостью.

 

 

Насос ЦНС105-98 нашел применение в:


 
  • системах ЖКХ
     
  • теплоэнергетике
     
  • водоснабжении шахт

 

 

Модификации ЦНС:


 
  • без буквы – для воды холоднее 45°C
     
  • Г – для горячей воды 105 °C
     
  • ГМ – для горячего масла 105 °C
     
  • Н — для нефтепродуктов

 

 

 

Характеристики насоса ЦНС105-98


 

 

 

 

Заводы-производители насосов ЦНС


 
  • ОАО «Пинский ОМЗ» г. Пинск
     
  • ООО «УНС» г. Александрия
     
  • АО «Димитровградхиммаш» г. Димитровград
     
  • ООО «Ясногорский насосный завод» г. Ясногорск
     
  • ООО «Центрнасоссервис» г. Тула
     
  • ООО «Пензагрореммаш» г. Пенза

 

Основным заводом-производителем насосов ЦНС в Украине считается ООО «Укрнасоссервис» из г. Александрия. Этот завод поставляет насосы ЦНС со сроком поставки более месяца. Насосные агрегаты при этом комплектуются электродвигателями АИР производства Китай. Приведенные факторы подталкивают заказчиков к поиску альтернативных производителей и приобретению насосов типа ЦНС складского хранения из наличия на склада компаний-поставщиков, одной из которых является ЧП «ОЛ Электро». Наше предприятие поддерживает постоянный складской остаток в количестве не менее 10 единиц на серию. Запасы сформированы, как правило, из закупленных в предыдущие годы, а также выкупленных у промышленности резервных (запасных, неликвидных) экземпляров. Часто у нас больше насосов, чем может дать завод.
 

Наше предприятие предлагает как заводские насосы ЦНС так и насосы ЦНС складского хранения белорусского и российского производства. Насосы ЦНС105-98 складского хранения проходят предпродажную процедуру ревизии и переконсервации в заводских условиях с внесением записи о переконсервации в паспорт насоса в соответствии с регламентом завода-производителя. Цена ЦНС105-98 в виде насосного агрегата соосно на раме с электродвигателем зависит от типа, года выпуска и производителя выбранного электродвигателя. Сэкономить позволит применение оптимального электродвигателя, «вес» которого в структуре цены насосных агрегатов ЦНС не менее 50%. Компания «ОЛ Электро» уважает своих клиентов. Наши специалисты подберут для Вас наиболее подходящий и недорогой вариант с гарантированным сроком службы.

 

 

Как купить насос ЦНС105-98. Цена с НДС в Украине.


 


Осуществляем в т.ч. срочные поставки насоса ЦНС105-98 в т.ч. по аварийным заявкам в Киев, Хмельницкий, Харьков, Тернополь, Херсон, Кировоград, Чернигов, Винница, Черновцы, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Сумы, Полтава, Львов, Ровно, Запорожье, Мариуполь, Николаев, Днепр, Луцк и другие регионы Украины.

Доступен экспорт на насос ЦНС105-98 в такие страны как Молдова, Грузия, Армения, Узбекистан, Казахстан, Азербайджан, Таджикистан, Литва, Латвия, Эстония, Туркменистан, Иран. Минимальная стоимость таможенной очистки с базисом поставки FCA составляет 4500,00 грн без НДС (180 USD), включая расходы на производство сертификатов СТ-1. Комплект ЗИП не включен в стоимость и поставляется по согласованию.

Насосы ЦНС — технические характеристики, принцип работы

При перекачивании большого количества жидкости под большим давлением потребуются специальные насосы, способные без труда справиться с такой задачей. Для таких операций подойдет водяной центробежный насос ступенчатого типа (ЦНС). Насосы ЦНС — горизонтальная конструкция, которая предназначена для перекачивания нейтральной воды, у которой температура от 1ºС до 45ºС, и химических веществ. Наличие большого модельного ряда позволяет существенно расширить сферу применения насосов данного класса.

Основной функцией ступенчатых центробежных водяных насосов является перекачивание химически неактивной жидкости с температурой от 1ºС до 45ºС. При этом содержание механических примесей не должно превышать 0,2 %, а твердые частицы должны быть не более, чем 0,2 мм.

Основное свое применение они нашли в повышении давления в системах водоснабжения холодной воды. Так же часто используются в строительстве, в промышленности, для откачивания каменноугольных шахт и т.д. Такой секционный насос могут быть по строению от 2 до 10 секций, диапазон подач изготовитель закладывает от 13 до 850 м³/час., напор может достигать 1300 мм.вод.ст.

Насосы типа ЦНС можно разделить по области применения и особенностям конструкции на следующие группы:

  1. Насосы ЦНСг — насос, который предназначен для перекачивания горячей воды нейтральной среды с температурой от 45ºС до 105ºС. Доля механических примесей не должна превышать 0,1 %, а твердых тел 0,1 мм. Воду, которая поступает в насос, необходимо обеспечить подпором воды, так чтобы было не менее 10 м.в.ст.
  2. Насосы ЦНСк — насос данного типа пригодится в тех ситуациях, когда требуется выкачать кислотные воды ( рН до 6.5), с температурой до 40ºС, содержание механических примесей в такой жидкости не должна превышать 0,2 % от массы, размер твердых элементов не должен превышать 0,2 мм.
  3. Насосы ЦНСм — этот тип насоса применяется в местах, где есть масляная система, а в частности в парогенераторах. ЦНСм устанавливаются для смазки уплотняющих подшипников для безотказной работы во время пуска и на время остановки. В зависимости от модели перекачивающего насоса, температура масла может достигать до +50ºС и до +60ºС.

Устройство насосов ЦНС

Строение многоступенчатого насоса ЦНС устроено так, что его корпус имеет отдельные секции, число которых всегда на одну единицу меньше, чем количество рабочих колес. Это связано с тем, что одно из рабочих колес располагается в передней крышке. Благодаря такой конструкции корпуса насоса есть возможность как увеличивать, так и уменьшать напор, при той же подаче. Рассчитать напор можно сложив напоры, которые создает каждое рабочее колесо.

Производитель для изготовления основных деталей использует следующие материалы:

  • чугун СЧ20;
  • сталь 35Л;
  • сталь 40Х.

Для уплотнения вала от протечек используют сальники. Если необходимо, по заказу, можно устанавливать торцовое уплотнение. Для электропривода насоса используется электродвигатель АИР общепромышленного исполнения.

Исходя из конструктивных особенностей, корпус имеет такое строение:

  • задний и передний держатель;
  • крышек для нагнетающих и всасывающих систем, в этих крышках расположена смазка;
  • корпусов и крышек направляющих аппаратов, для их соединения используются стягивающие булавы.

На вал рота установлены втулка, гидропятный диск, полумуфта, элементы для регулировки и рабочие колеса (рубашка вала). Для их фиксации и стяжки применяются специальные гайки. Асинхронный электродвигатель приводит в движение такое оборудование через муфту. В корпусе предусмотрена охлаждающая полость, с помощью которой происходит охлаждение подшипников.

Для стабильной долговременной работы чугунный центробежный ЦНС насос необходимо подпитывать подпором 2-6 метров. Без такого подпора будет происходить быстрое разрушение этих насосов за счет кавитации. Если температура воды увеличилась свыше +45ºС, необходимо пропорционально увеличить подпор.

Как и все в этом мире, конструкция этих насосов имеет свои недостатки. Из-за того, что при работе они могут показать не те свойства, которые считаются расчетными, сложно выбрать устройство подходящее для своего назначения. Неправильная эксплуатация и неправильный выбор параметров будущего насоса могут повлиять на выход его из строя.

Об этом свидетельствует:

  • малый напор у жидкости;
  • вибрация и шум больше нужного уровня.

Общие рабочие параметры:

  • подача жидкости в диапазоне: от 30 до 1000 м³/ч;
  • напор жидкости: до 2300 м;
  • КПД насоса: до 83%;
  • максимальное давление, возникающее в корпусе составляет 270 кгс/см2.

Технические характеристики

МодельПодача (м³/час)Мощность (кВт)Напор (м) 

Частота вращения (об/мин)

ЦНС 13–701311702950
ЦНС 13–10513111052950
ЦНС 13–14013151402950
ЦНС 13–1751318,51752950
ЦНС 13–2101318,52102950
ЦНС 13–24513222452950
ЦНС 13–28013222802950
ЦНС 13–31513303152950
ЦНС 13–35013303502950
ЦНС 38–443811442950
ЦНС 38–663815662950
ЦНС 38–883818,5882950
ЦНС 38–11038221102950
ЦНС 38–13238301322950
ЦНС 38–15438301542950
ЦНС 38–17638301762950
ЦНС 38–19838371982950
ЦНС 38–22038452202950
ЦНС 60–666022662950
ЦНС 60–996030992950
ЦНС 60–13260451322950
ЦНС 60–16560551652950
ЦНС 60–19860551982950
ЦНС 60–23160752312950
ЦНС 60–26460752642950
ЦНС 60–29760752972950
ЦНС 60–330601103302950
ЦНС 105–9810555982950
ЦНС 105–147105751472950
ЦНС 105–1961051101962950
ЦНС 105–2451051322452950
ЦНС 105–2941051602942950
ЦНС 105–3431051603432950
ЦНС 105–3921052003922950
ЦНС 105–4411052504412950
ЦНС 105–4901052504902950
ЦНС 180–8518075851475
ЦНС 180–1281801101281475
ЦНС 180–1701801321701475
ЦНС 180–2121801602121475
ЦНС 180–2551802002551475
ЦНС 180–2971802502971475
ЦНС 180–3401802503401475
ЦНС 180–3831803153831475
ЦНС 180–4251803154251475
ЦНС 300–1203002001201475
ЦНС 300–1803002501801475
ЦНС 300–2403003152401475
ЦНС 300–3003004003001475
ЦНС 300–3603005003601475
ЦНС 300–4203005004201475
ЦНС 300–4803006304801475
ЦНС 300–5403008005401475
ЦНС 300–6003008006001475

Комплектация насосов ЦНС

Центробежные секционные насосы, в зависимости от модели и заказчика, укомплектовываются различными приборами и арматурой:

  1. Для измерений со всасывающей стороны насоса разряжения устанавливается вакуумметр. Его обычно располагают между задвижкой и корпусом на трубопроводе.
  2. Механическая задвижка.
  3. Обратный клапан для приемки жидкости, который оснащен сеткой. Это необходимо для предотвращения ухода жидкости из всасывающего патрубка и корпуса жидкости. Защитная сетка необходима для предотвращения попадания мелких твердых частиц во внутрь.
  4. Для измерения напора на напорном патрубке устанавливается манометр.
  5. На напорном трубопроводе устанавливается задвижка. Основным ее предназначением является контроль пуска и остановки насоса, регулировка напора воды.
  6. В пару к манометру, на напорном патрубке устанавливается предохранительный клапан. Он защищает трубопровод и корпус от возникновения гидравлического удара.

Насосы ЦНС: принцип работы

Любая центробежная конструкция основывается по принципу взаимодействия лопастей диска, который вращается и перекачивания воды. Вращающийся диск толкает жидкость к выходному отверстию. Освободившаяся полость заполняется жидкостью снова. Она попадает в установку и трубы всаса под давлением. После выхода воды из установки, она проходит через аппаратные каналы и попадает под давлением на колеса. После чего вода попадает в трубопровод нагнетания.

Во время работы насоса усиливается давление жидкости. Это усилие тянет ротор в сторону всаса. Для предотвращения этого фактора, в аппарате устанавливается разгрузочный элемент. Этот элемент состоит из кольца вала, втулок.

Вращение ротора осуществляется электромотором. Электродвигатель вмонтирован в корпус насоса через муфту втулочного типа. Ротор должен вращаться по часовой стрелке относительно самого насоса (вид со стороны мотора).

Плюсы и минусы

К преимуществам данного типового класса насосных агрегатов относятся:

  1. Создания насосных установок ЦНС происходит при помощи высокотехнологичного моделирования при помощи компьютера. Использование таких технологий влияет на уменьшение виброактивности и приводит характеристики в полную оптимизацию
  2. Выполнение практически всех моделей из высокопрочной стали позволяет избежать ремонтной ситуации при воздействии на насос механически.
  3. Благодаря высокой производительности агрегат выполняет все возложенные на него задачи. Увеличению производительности способствуют специальные наплавки, которые так же увеличивают антикоррозионные свойства.
  4. Устойчивые к износу наплавки также устанавливают на уплотнительные компоненты. Это положительно сказывается на сроке службы агрегата и уменьшает вероятность неожиданного ремонта.

К минусам этих устройств относятся:

  1. Обязательное заполнение насоса водой перед запуском.
  2. Для небольших производительностей ЦНС ограничиваются в работе из-за низкого КПД. В основном низким КПД обладают небольшие устройства, также на это влияет сложность изготовления центробежных агрегатов с узкими каналами.

Эксплуатация

Исходя из практики, теории и отзывам центробежные насосы имеют свойство ломаться или требуют ремонта в следующих случаях:

  1. Потеря герметизации при выходе из строя уплотнения. При выявлении такого дефекта необходимо остановить устройство и выполнить замену уплотнения.
  2. Возможна поломка при слабом напоре жидкости или ее недостаточностью до необходимого уровня.
  3. Возможна поломка подшипника на моторчике конструкции. Это приводит к ухудшению смазки, после чего смазка загрязняется и теряет охлаждающие и смазочные функции. Нередко появляется сильный посторонний звук.
  4. При дефектной сборке корпуса агрегата, в процессе его использования, появятся посторонние звуки и вибрация.

Во избежание поломок необходимо выполнять плановые технические осмотры оборудования. Это будет способствовать своевременна, а главное, правильная диагностика. При обнаружении неисправностей необходимо обратиться к специалистам, если вы не разбираетесь в ремонте данного оборудования. Неквалифицированный ремонт влечет за собой полное неработоспособное состояние агрегата. Выполнение всех правил эксплуатации и техники безопасности продлит срок службы установки на многие годы.

Насосы ЦНС | Секционный | Горизонтальный | Каталог

Центробежный насос ЦНС — горизонтальный секционный, высоконапорный, создан для перекачки нейтральной воды без примесей до 105 Со, кислотных вод, газонасыщенной нефти и масла. Меняя количество секций в насосе можно изменить подачу и энергопотрбление, не изменив напор.

Каталог насосов ЦНС и ЦНСг

Фактические технические характеристики секционных ЦНС

Маркировка насосаСтарые маркировки до 1990 гПодача, м3Напор, мМощность, кВт/обКЗ, мГабариты, L-B-H
ЦНС 13-702 МС — 10х2137011/300031387-420-561
ЦНС 13-1052 МС — 10х31310511/300031458-420-561
ЦНС 13-1402 МС — 10х41314015/300031626-420-621
ЦНС 13-1752 МС — 10х51317518.5/300031697-420-621
ЦНС 13-2102 МС — 10х61321018.5/300031768-420-621
ЦНС 13-2452 МС — 10х71324522/300031839-420-640
ЦНС 13-2802 МС — 10х71328022/300031935-420-640
ЦНС 13-3152 МС — 10х91331530/300032006-420-640
ЦНС 13-3502 МС — 10х101335030/300032077-420-640
ЦНС 38-443 МС — 10х2384411/30003.61387-450-578
ЦНС 38-663 МС — 10х3386615/30003.61555-450-621
ЦНС 38-883 МС — 10х4388818.5/30003.61626-450-621
ЦНС 38-1103 МС — 10х53811022/30003.61722-450-640
ЦНС 38-1323 МС — 10х63813230/30003.61792-450-640
ЦНС 38-1543 МС — 10х73815430/30003.61864-450-640
ЦНС 38-1763 МС — 10х83817630/30003.61935-450-640
ЦНС 38-1983 МС — 10х93819837/30003.62059-455-685
ЦНС 38-2203 МС — 10х103822045/30003.62195-455-685
ЦНС 60-664 МС – 10-2х2606622/30004.51540-525-676
ЦНС 60-994 МС – 10-2х3609930/30004.51620-525-676
ЦНС 60-1324 МС – 10-2х46013245/30004.51818-525-715
ЦНС 60-1654 МС – 10-2х56016555/30004.51930-525-731
ЦНС 60-1984 МС – 10-2х66019855/30004.51988-525-731
ЦНС 60-2314 МС – 10-2х76023175/30004.52170-530-790
ЦНС 60-2644 МС – 10-2х86026475/30004.52270-530-790
ЦНС 60-2974 МС – 10-2х96029775/30004.52320-530-790
ЦНС 60-3304 МС – 10-2х1060330110/30004.52470-560-790
ЦНС 105-985 МС — 10х21059855/300061893-425-920
ЦНС 105-1475 МС — 10х310514775/300062000-455-930
ЦНС 105-1965 МС — 10х4105196110/300062103-475-940
ЦНС 105-2455 МС — 10х5105245132/300062548-535-935
ЦНС 105-2945 МС — 10х6105294160/300062398-330-845
ЦНС 105-3435 МС — 10х7105343160/300062493-465-845
ЦНС 105-3925 МС — 10х8105392200/300062628-465-845
ЦНС 105-4415 МС — 10х9105441250/300062768-500-891
ЦНС 105-4905 МС — 10х10105490250/300062863-500-891
ЦНС 180-856МС-7,7Мх21808575/150062310-835-990
ЦНС 180-1286МС-7,7Мх3180128110/150062085-645-1000
ЦНС 180-1706МС-7,7Мх4180170132/150062310-835-985
ЦНС 180-2126МС-7,7Мх5180212160/150062455-835-985
ЦНС 180-2556МС-7,7Мх6180255200/150062555-740-930
ЦНС 180-2976МС-7,7Мх7180297250/150063060-773-1010
ЦНС 180-3406МС-7,7Мх8180340250/150063165-773-1010
ЦНС 180-3836МС-7,7Мх9180383315/150063320-773-1010
ЦНС 180-4256МС-7,7Мх10180425315/150063425-773-1010
ЦНС 300-1208МС-7,7х2300120200/150062580-1050-1145
ЦНС 300-1808МС-7,7х3300180250/150062900-970-1170
ЦНС 300-2408МС-7,7х4300240315/150063065-970-1170
ЦНС 300-3008МС-7,7х5300300400/150063285-1370-1565
ЦНС 300-3608МС-7,7х6300360500/150063200-1370-1565
ЦНС 300-4208МС-7,7х7300420500/150063405-1370-1565
ЦНС 300-4808МС-7,7х8300480630/150063225-1370-1565
ЦНС 300-5408МС-7,7х9300540800/150063810-1470-1670
ЦНС 300-6008МС-7,7х10300600800/150063930-1470-1670

Технические характеристики ЦНС

Главный технический параметр насоса ЦНС – напор, он варьируется от 600 до 44 метров, в зависимости от выбранной комплектации. При этом подача в диапазоне от 300 до 13 м3/час. Кавитационный запас колеблется от 3 до 6 метров, мощность электродвигателей от 11 до 800 кВт. Коэффициент полезного действия от 49% до 72%, причина – сложность конструкции и необходимость получения большого напора на выходе электронасоса.

Характеристика рабочей жидкости к насосу ЦНС

Если температура перекачиваемой жидкости насосов ЦНС до 45°С, то используется стандартная модификация, если более 45°С – нужен ЦНСг.

Таблица допустимых параметров кислотности, температуры, размера жестких включений и примесей.

Примеси по массе, %Размер частиц, ммКислотность, рНt мах, оС
0,20,27-8,5105

Что надо знать перед покупкой?

Что надо уточнить перед покупкой насоса ЦНС:

  • Заводы агрегатируют китайскими двигателями
  • Если цена насоса низкая — это б/у
  • Есть цеха по профессиональной подготовке насосного оборудования с хранения
  • Украина, Белоруссия и Россия изготавливают запчасти и электронасосы по старым и новым чертежам
  • Заводы периодически модернизируют производство и меняют стандартные чертежи

Советы при покупке

Как сэкономить без потери качества при покупке насоса ЦНС:

  1. Подобрав правильное количество секций, вы снизите потребление электричества на 4-8%.
  2. Поставьте двигатель с хранения, вместо китайского и сохраните до 11%
  3. Правильно подготовленный насос с хранения обойдется вам дешевле на 20—25%
  4. Проверьте цены на доставку разных перевозчиков, можно выиграть 2-3%

Купить новые секционные насосы ЦНС

При сотрудничестве с ТД «Беллит» по дилерской цене вы получите паспорт, гарантию и новый агрегат. Так же для насосов ЦНС:

  1. В наличии запчасти по заводским чертежам.
  2. Производство запчастей по индивидуальным чертежам.
  3. Профессиональный ремонтный цех.
  4. Выберем самый дешевый перевозчик.

Производители многоступенчатых насосов

Главные заводы-производители на промышленном рынке Украины многосекционных насосов:

  • РМЗ г. Стахановск, ЛМЗ г. Красноармейск, УНС г. Кировоград – Украина
  • НЗ г. Ясногорск, Химмаш гДимитровград – Россия
  • ОМЗ г. Пинск – Белоруссия

Запчасти

Подбирайте в каталоге нужный насос ЦНС и звоните нашему менеджеру

Насосы ЦНС обновлено: 1 августа, 2019 автором: belnas

Центральная нервная система — обзор

Вовлечение центральной нервной системы

Поражение ЦНС чаще встречается у пациентов с ОМЛ с высоким количеством лейкоцитов, благоприятными цитогенетическими изменениями — t(9;11), t(8;21) и inv( 16) — и дети до 2 лет. 306,377,467 Пациенты с ОМЛ с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза имеют более высокий риск рецидива ЦНС, но часто имеют лучший общий прогноз, поскольку заболевание ЦНС чаще встречается в цитогенетических группах с благоприятным риском, которые имеют более низкий риск системного рецидива. 467,468 Специфическая терапия, направленная на ЦНС, при ОМЛ также может быть менее важной, чем при ОЛЛ, поскольку некоторые химиотерапевтические препараты для ОМЛ, включая высокие дозы цитарабина и кладрибина, обладают превосходной проникающей способностью в ЦНС. Облучение черепа ранее использовалось у пациентов с ОМЛ в качестве профилактики рецидива ЦНС, но из-за опасений по поводу множества побочных эффектов облучения ЦНС, включая вторичные злокачественные новообразования, эндокринные нарушения и нарушения роста, а также нейрокогнитивную токсичность, в более поздних исследованиях была предпринята попытка минимизировать облучение. 469,470 В исследовании BFM-87 все пациенты получали цитарабин интратекально, но пациенты с низким риском были рандомизированы для дополнительной терапии с краниальным облучением или без дальнейшего лечения ЦНС. Промежуточный анализ не показал увеличения частоты рецидивов ЦНС в группе, не получавшей краниальное облучение, поэтому лучевую ветвь закрыли раньше. 309 Сообщалось, что интратекальная химиотерапия только цитарабином, метотрексатом или тройная интратекальная терапия цитарабином, метотрексатом и гидрокортизоном эффективны в качестве лечения и профилактики ЦНС. 377 467 471 472 В качестве профилактики для пациентов с негативной ЦНС в текущем исследовании COG AAML0531 используется только интратекальный цитарабин в начале каждого цикла, за исключением цикла Capizzi II, который включает 3 г/м 2 системного цитарабина. Для пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза дважды в неделю используется интратекальная терапия только цитарабином до тех пор, пока спинномозговая жидкость не станет чистой, плюс дополнительные две дозы, минимум четыре дозы и максимум шесть доз. Если требуется более шести доз, пациента исключают из исследования из-за рефрактерного заболевания ЦНС.В исследовании SJCRH AML2002 используется профилактический режим тройной интратекальной химиотерапии цитарабином, метотрексатом и гидрокортизоном в начале каждого цикла, но с интервалом не менее 24 часов от системных доз цитарабина ≥ 1 г/м 2 для предотвращения нейротоксичности. . Пациенты с поражением ЦНС при постановке диагноза получают один раз в неделю тройную интратекальную химиотерапию четырьмя дозами. Для снижения токсичности метотрексата для слизистых оболочек все пациенты получают спасательный лейковорин через 24 и 30 часов после интратекального введения.

Рецидив ЦНС возникает у 2-8,8% пациентов с ОМЛ. 368,377,473 У большинства пациентов с ОМЛ, перенесших рецидив со стороны ЦНС, одновременно или вскоре после этого развивается рецидив со стороны костного мозга. Истинный изолированный рецидив ЦНС встречается редко и связан с возрастом младше 2 лет, гепатоспленомегалией при постановке диагноза, повышенным количеством лейкоцитов, M5 AML и аномалиями хромосомы 11. 468 Для пациентов с действительно изолированным рецидивом ЦНС оптимальный план лечения неясен. Сообщалось о выживших после лечения только интратекальной химиотерапией, комбинированной интратекальной и системной химиотерапией, лучевой терапией и ТГСК. 306,468

Детская медуллобластома и другие эмбриональные опухоли центральной нервной системы. общий консенсус заключается в том, что медуллобластома может быть молекулярно разделена по крайней мере на четыре основных подтипа, включая активируемую WNT, активируемую звуковым ежиком (SHH), медуллобластому группы 3 и группы 4.Однако разные области одной и той же опухоли, вероятно, имеют другие несопоставимые генетические мутации, что усложняет разработку эффективной молекулярно-таргетной терапии.[43] Эти подтипы остаются стабильными в первичных и метастатических компонентах. активирован.

  • Медуллобластома, SHH-активированная и TP53 -мутантная.
  • Медуллобластома, SHH-активированная и TP53 –дикий тип.
  • Медуллобластома, не-WNT/не-SHH.
  • Возможна дальнейшая подклассификация внутри этих подгрупп, что даст еще больше прогностической информации. [45-47]

    Медуллобластома, активация WNT все медуллобластомы.[46] Медуллобластомы WNT демонстрируют сигнатуру экспрессии сигнального гена WNT и окрашивание ядер бета-катенином с помощью иммуногистохимии.[48] ​​Они обычно гистологически классифицируются как
    классические опухоли медуллобластомы и редко имеют крупноклеточный/анапластический вид. Медуллобластомы WNT обычно встречаются у пожилых пациентов (средний возраст 10 лет) и редко имеют метастазы при постановке диагноза. Недавние исследования продемонстрировали ценность профилирования метилирования для выявления медуллобластом, активируемых WNT. Эти исследования включали случаи, которые не были бы обнаружены с помощью других современных методов тестирования (например, иммуногистохимия бета-катенина, анализ мутаций CTNNB1 и оценка моносомии 6).[49] Мутации

    CTNNB1 наблюдаются в 85–90% случаев медуллобластомы WNT, при этом мутации APC обнаруживаются во многих случаях, в которых отсутствуют мутации CTNNB1 . Пациенты с медуллобластомой WNT, опухоли которых имеют мутаций APC , часто имеют синдром Тюрко (т. е. мутации зародышевой линии APC ) [47]. В дополнение к мутациям CTNNB1 , опухоли медуллобластомы WNT демонстрируют потерю 6q (моносомия 6) в 80–90% случаев. В то время как моносомия 6 наблюдается у большинства пациентов с медуллобластомой моложе 18 лет на момент постановки диагноза, она встречается гораздо реже (приблизительно 25% случаев) у пациентов старше 18 лет.[46,48]

    Подмножество WNT в основном наблюдается у детей старшего возраста, подростков и взрослых и не показывает преобладания мужчин. Считается, что это подмножество происходит от ствола мозга из области ромбической губы эмбриона. Медуллобластомы WNT связаны с очень хорошим исходом у детей, особенно у лиц, опухоли которых имеют ядерное окрашивание бета-катенина и доказанную потерю 6q и/или мутации CTNNB1 . [40,51,52] TP53 — мутантная и медуллобластома, SHH-активированная и TP53 -дикий тип

    SHH опухоли представляют собой медуллобластомы с аберрациями в пути SHH и составляют примерно 25% случаев медуллобластомы.[46] Медуллобластомы SHH характеризуются делециями хромосомы 9q; десмопластическая/узелковая гистология; И мутации в т. Д. , PTCH3 , PTCH2 , PTCH3 , SMO , SUFU , GLI2 и GLI2 . [48]

    гетерозиготные временные мутации зародышей в гн GPR161 были определены примерно на 3% случаев медуллобластомы SHH.[18] GPR161 является ингибитором передачи сигналов SHH. Средний возраст на момент постановки диагноза для случаев с мутацией GPR161 был 1 год.5 лет. Потеря гетерозиготности (LOH) в локусе GPR161 была отмечена во всех опухолях, при этом опухоли у пяти из шести пациентов демонстрировали нейтральную по отношению к копиям LOH хромосомы 1q (на которой находится GPR161 ).

    Мутации в третьем нуклеотиде (r.3A>G) сплайсосомных малых ядерных РНК (snRNAs) U1 высокоспецифичны для медуллобластомы SHH. [53,54] Мутации мяРНК U1 r.3A>G наблюдаются практически во всех случаях медуллобластомы SHH у взрослых, примерно в трети случаев у детей и подростков и отсутствуют у младенцев.[54] Мутации мяРНК U1 нарушают сплайсинг РНК, что приводит к инактивации генов-супрессоров опухолей (например, PTCh2 ) и активации онкогенов (например, GLI2 ). Значение мутаций U1 snRNA r.3A>G в конкретных подтипах медуллобластомы SHH описано ниже.

    Медуллобластомы SHH характеризуются бимодальным возрастным распределением и наблюдаются в основном у детей младше 3 лет и в старшем подростковом/взрослом возрасте. Считается, что опухоли исходят из наружного зернистого слоя мозжечка.Гетерогенность по возрасту на момент обращения сопоставляется с отличительными подмножествами, идентифицированными с помощью дальнейшей молекулярной характеристики, следующим образом:

    • Подмножество медуллобластомы, наиболее распространенное у детей в возрасте от 3 до 16 лет , называемое SHH-альфа, обогащено MYCN и GLI2 амплификации, с мутациями TP53 , обычно совпадающими с одной из этих амплификации. Мутации и SUFU встречаются редко.[45,55] Мутации мяРНК U1 встречаются примерно в 25% случаев медуллобластомы SHH-альфа и связаны с очень плохим прогнозом.[54]
    • Описаны два подтипа SHH, которые встречаются в основном у детей в возрасте до 3 лет .[46] Один из этих подтипов, называемый SHH-бета, чаще является метастатическим, с более частыми фокальными амплификациями.[56] Второй из этих подтипов, названный SHH-gamma, обогащен гистологией медуллобластомы с обширными узлами (MBEN).Мутации пути SHH у детей младше 3 лет с медуллобластомой включают мутации PTCh2 и SUFU [45]. Мутации SUFU редко наблюдаются у детей старшего возраста и взрослых, и они обычно являются событиями зародышевой линии.

      Во втором отчете, в котором использовались массивы метилирования ДНК, также были выявлены два подтипа медуллобластомы SHH у маленьких детей.[56] Один из подтипов содержал все случаи с мутациями SMO и был связан с благоприятным прогнозом.Другой подтип имел большинство из мутаций SUFU и был связан с гораздо более низкой выживаемостью без прогрессирования (ВБП). мутаций PTCh2 присутствовали в обоих подтипах.

    • Четвертый подтип SHH, называемый SHH-дельта, включает большинство из случаев медуллобластомы SHH у взрослых.[46] Практически все случаи SHH-дельта-медуллобластомы имеют мутацию U1 snRNA r.A>3, [54] и примерно 90% случаев имеют мутаций промотора TERT .[46] Мутации PTCh2 и SMO также наблюдаются у взрослых с медуллобластомой SHH.

    Исход для пациентов с неметастатической медуллобластомой SHH относительно благоприятен для детей младше 3 лет и для взрослых [46]. Маленькие дети с гистологией MBEN имеют особенно благоприятный прогноз. Амплификация GLI2 или MYCN и крупноклеточная/анапластическая гистология.[46,55,60]

    Пациенты с неблагоприятными молекулярными данными имеют неблагоприятный прогноз: менее 50% пациентов выживают после традиционного лечения. [41,55,60-62]

    мутация TP53 как отличительная сущность (медуллобластома, SHH-активированная и мутантная TP53 ).[20] Приблизительно 25% случаев медуллобластомы, активированной SHH, имеют мутации TP53 , при этом высокий процент этих случаев также показывает мутацию зародышевой линии TP53 (9 из 20 в одном исследовании).Эти пациенты обычно находятся в возрасте от 5 до 18 лет и имеют худший исход (общая выживаемость через 5 лет <50%) [62]. Опухоли часто имеют крупноклеточную анапластическую гистологию.[62]

    Медуллобластома, не-WNT/не-SHH-активированная

    Классификация ВОЗ объединяет случаи медуллобластомы 3-й и 4-й групп в единое целое, отчасти на основании отсутствия немедленных клинических последствий для этого различия. Медуллобластома группы 3 составляет примерно 25% случаев медуллобластомы, тогда как медуллобластома группы 4 составляет примерно 40% случаев медуллобластомы.[46,48] Пациенты с медуллобластомой как группы 3, так и группы 4 преимущественно мужчины. к их подразделению не установлено.[46,47]

    Различные геномные изменения наблюдаются в группе 3 и группе 4 медуллобластом; однако ни одно отдельное изменение не происходит более чем в 10–20% случаев. Геномные изменения включают следующее:

    • Амплификация MYC была наиболее частым характерным изменением, зарегистрированным для медуллобластомы группы 3, встречающимся примерно в 15% случаев.[39,47]
    • Наиболее частым отличительным геномным изменением, описанным для медуллобластомы группы 4 (наблюдаемым примерно в 15% случаев), была активация PRDM6 путем захвата энхансера в результате тандемной дупликации соседнего SNCAIP гена. [47]
    • Другие геномные изменения наблюдались как в группе 3, так и в группе 4, включая амплификацию MYCN и структурные варианты, приводящие к сверхэкспрессии GFI1 или GFI1B за счет захвата энхансера.
    • Изохромосома 17q (i17q) является наиболее распространенной цитогенетической аномалией и наблюдается в большом проценте случаев в группе 4, а также в группе 3, но редко наблюдается при WNT и медуллобластоме SHH. [39,47] Прогноз для пациенты группы 3 и группы 4, по-видимому, не страдают от присутствия i17q.[63]

    Пациенты группы 3 с амплификации MYC или сверхэкспрессией MYC имеют плохой прогноз, [45] менее 50% этих пациентов выживают через 5 лет после постановки диагноза.[46] Этот плохой прогноз особенно верен для детей младше 4 лет на момент постановки диагноза.[41] Тем не менее, пациенты с медуллобластомой группы 3 без амплификации MYC старше 3 лет имеют прогноз, аналогичный прогнозу большинства пациентов с медуллобластомой без WNT, с 5-летней частотой ВБП выше 70% [61,63].

    Медуллобластомы группы 4 встречаются в младенчестве, детстве и во взрослом возрасте. Прогноз для пациентов с медуллобластомой группы 4 аналогичен прогнозу для пациентов с другими медуллобластомами без WNT и может зависеть от дополнительных факторов, таких как наличие метастатического заболевания, потеря хромосомы 11q и потеря хромосомы 17p.[38,39,46,60] Одно исследование показало, что пациенты группы 4 с потерей 11-й хромосомы или приобретением 17-й хромосомы имели низкий риск, независимо от наличия метастазов. В случаях отсутствия обоих этих цитогенетических признаков метастазирование при поступлении различалось между высоким и промежуточным риском.[60]

    Для пациентов групп 3 и 4 со стандартным риском (т. е. без амплификации MYC или метастатического заболевания) увеличение или потеря полных хромосом, по-видимому, означает благоприятный прогноз. Этот вывод был получен на основании данных 91 пациента с медуллобластомой без WNT/не-SHH, включенных в клиническое исследование SIOP-PNET-4 (NCT01351870), и был подтвержден в независимой группе из 70 детей с медуллобластомой без WNT/не-SHH. медуллобластому лечили с 1990 по 2014 год.[63] Хромосомные аномалии включают следующее:

    • Увеличение/утрата одной или нескольких полных хромосом было связано с 5-летней бессобытийной выживаемостью (EFS) 93%, по сравнению с EFS 64% при отсутствии целых хромосом. прирост/утрата хромосом.
    • Наиболее распространенными полнохромосомными изменениями являются приобретение хромосомы 7 и потеря хромосом 8 и 11. потеря 8 и потеря 11 хромосомы.Приблизительно у 40% пациентов групп 3 и 4 стандартного риска было две или более из этих хромосомных аберраций и 5-летняя БСВ составила 100%, по сравнению с БСВ 68% для пациентов с менее чем двумя аберрациями.
    • В независимой когорте была подтверждена прогностическая значимость двух или более приобретений/утрат по сравнению с нулевым или одним приростом/потерей хромосом 7, 8 и 11 (5-летняя БСВ, 95% для пациентов с двумя или более по сравнению с 59% для пациентов с одним или меньшим числом).

    Классификация медуллобластомы по четырем основным подтипам, вероятно, будет изменена в будущем.[46,47,64-66] Дальнейшее разделение внутри подгрупп на основе молекулярных характеристик вероятно, потому что каждая из подгрупп подвергается дальнейшему молекулярному расчленению, хотя исследования приближаются к консенсусу, поскольку данные нескольких независимых исследований объединяются. В качестве примера, используя дополнительные подходы биоинформатики, была проанализирована согласованность между несколькими крупными опубликованными когортами, и была описана более унифицированная подгруппа. Для детей с медуллобластомами группы 3 и группы 4 было определено восемь различных подгрупп путем кластеризации метилирования ДНК.Определенные подгруппы имели разные прогнозы. Амплификации онкогена наблюдались редко, а опухоли с делецией 6q и активацией WNT (по данным окрашивания ядерным бета-катенином) не имели хорошего прогноза, наблюдаемого при медуллобластомах у детей, хотя другое исследование действительно подтвердило отличный прогноз для WNT-активированных опухолей у детей. Взрослые.[39,41]

    Молекулярная идентификация ЦНС NB-FOXR2, ЦНС EFT-CIC, ЦНС HGNET-MN1 и ЦНС HGNET-BCOR опухолей головного мозга у детей с использованием опухолеспецифических сигнатурных генов | Acta Neuropathologica Communications

    Идентификация маркерных генов для опухолей ЦНС NB-FOXR2, EFT-CIC, ЦНС HGNET-MN1 и ЦНС HGNET-BCOR

    На первом этапе мы подготовили список 100 наиболее значимых генов для одного из четыре новые категории опухолей ЦНС из дополнительной таблицы S12, опубликованной Sturm et al., 2016 [17]. Впоследствии из каждого списка мы отобрали кандидатов, которые были значительно активизированы и показали самый высокий уровень экспрессии по сравнению со всеми другими анализируемыми типами опухолей ЦНС высокой степени злокачественности.

    Поскольку > 10% когорты, проанализированной Sturm et al., 2016 [17], включали случаи взрослых, мы провели дополнительный анализ данных микрочипов только по педиатрическим случаям. Они включали, помимо четырех новых опухолей ЦНС, также 41 EPN (GSE64415), 29 HGG (GSE73038), 12 ATRT (GSE73038 и GSE70678) и 6 ETMR, как описано в разделе «Материалы и методы».Были проанализированы только супратенториальные опухоли, поскольку ЦНС NB-FOXR2 и ЦНС EFT-CIC не были описаны в инфратенториальной области.

    Опять же, мы готовим список из 100 наиболее значимых генов для каждой категории, которые были активизированы как минимум в 10 раз по сравнению со всеми другими типами опухолей. Следует отметить, что среди 100 наиболее значимых генов для NB-FOXR2 ЦНС более 30% генов были подавлены, поэтому можно было идентифицировать меньше маркеров-кандидатов для этой группы. После этого среднее значение p и среднее кратное изменение по результатам 200 t-тестов использовались в качестве меры хороших маркеров-кандидатов для этой группы.Гены ECHS1 и ETV4 не присутствовали среди 100 наиболее значимых генов нашего анализа, тем не менее мы включили их для изучения их производительности NanoString.

    На основе двух списков генов мы, наконец, выбрали гены-кандидаты-маркеры для каждой группы, как представлено в таблице 1.

    Таблица 1 Маркерные гены, выбранные для идентификации четырех новых категорий опухолей ЦНС

    Характеристики гибридизации зондов NanoString

    Маркерные гены были проанализированы отдельно в супра- и инфратенториальных локализациях с момента их распространения (например,г. MB, CNS NB-FOXR2 и CNS EFT-CIC) или молекулярные характеристики (например, EPN) педиатрических опухолей ЦНС различаются в этих компартментах. Таким образом, маркерные гены для опухолей ЦНС HGNET-BCOR и ЦНС HGNET-MN1 были проанализированы как в супра-, так и в инфратенториальной локализации, в отличие от опухолей ЦНС NB-FOXR2 и ЦНС EFT-CIC, которые были описаны только в супратенториальной области.

    Хорошей гибридизацией считали, когда уровень экспрессии зонда в эталонном образце был выше (как и ожидалось), чем средний уровень всех остальных образцов.В нашей серии он варьировался от 3,9 раза (для MYOD1) до 92,7 раза (для FOXR2).

    Для выявления ЦНС HGNET-BCOR три зонда (для SHISA8, MNX1 и MMP15 ) показали хорошую гибридизацию в обоих компартментах, а дополнительные два зонда (для PRDM6 и EMX1 ) были выбраны для обнаружения только супратенториальных опухолей , поскольку эти гены были сверхэкспрессированы в нескольких EPN или MB задней черепной ямки. Вместо этого зонд для гена RTN4RL1 был добавлен в пользовательский набор для обнаружения опухолей задней черепной ямки ЦНС HGNET-BCOR.

    Для выявления всех шести зондов HGNET-MN1 ЦНС в супратенториальных опухолях (для BEND2 , MUM1 , SHOX , APCDD1L , FAM3B и 902). При опухолях задней черепной ямки использовали только три зонда (для BEND2 , SHOX и APCDD1L ) и дали положительный результат. Два дополнительных зонда, исследованных в последнем компартменте (для RBP4 и PRRX2 ), показали плохую гибридизацию, и эти гены были исключены из дальнейшего анализа.

    Все зонды для выявления супратенториальных опухолей ЦНС NB-FOXR2 и ЦНС EFT-CIC показали хороший результат гибридизации.

    Кластеризация опухолей по уровню экспрессии маркерных генов, проанализированных методом NanoString

    Неконтролируемая иерархическая кластеризация была проведена отдельно, как упоминалось ранее, для 92 супратенториальных и 95 инфратенториальных опухолей (плюс два эталонных образца) с выбранными маркерными генами с использованием Euclidean метрики расстояния и средние настройки.Результаты анализа супратенториальных опухолей показали только один эталонный образец с сигнатурой ЦНС EFT-CIC, три образца с сигнатурой ЦНС NB-FOXR2 (включая два эталонных образца), четыре образца с сигнатурой ЦНС HGNET-MN1 (включая один эталонный образец) и пять образцов. с подписью CNS HGNET-BCOR (включая один эталонный образец) (рис. 1а). Результаты анализа инфратенториальных опухолей показали только один эталонный образец с сигнатурой HGNET-MN1 ЦНС и три образца с сигнатурой HGNET-BCOR ЦНС (включая один эталонный образец) (рис.1б).

    Рис. 1

    Кластеризация опухолей головного мозга по уровню экспрессии маркерных генов методом NanoString. a Кластеризация 92 супратенториальных опухолей показывает наличие опухолей ЦНС EFT-CIC (1), ЦНС HGNET-BCOR (2), ЦНС NB-FOXR2 (3) и ЦНС HGNET-MN1 (4). b Кластеризация 95 инфратенториальных опухолей показывает наличие опухолей ЦНС HGNET-BCOR (1) и эталонного образца ЦНС HGNET-MN1. Красные стрелки указывают расположение эталонных образцов. Цвета представляют log 2 различия в экспрессии генов

    Результаты анализа площади под кривой (AUC) для маркерных зондов NanoString

    Анализ AUC был выполнен на супратенториальных данных, где были обнаружены все четыре категории опухолей.Прогнозирование классов HGNET-BCOR, HGNET-MN1, NB-FOXR2 или EFT-CIC основывалось на уровне экспрессии их маркерных зондов, представленном в дополнительном файле 1. AUC была близка к 1 для всех протестированных маркеров для классов HGNET-BCOR ( 6 маркерных зондов), HGNET-MN1 (6 маркерных зондов), NB-FOXR2 (4 маркерных зонда) и EFT-CIC (6 маркерных зондов) (дополнительный файл 2). Близкие к идеальным показатели тестируемых маркеров могут быть обусловлены малым количеством образцов этих редких опухолей. Особенно в случае подтипа EFT-CIC был доступен только один образец.Эти результаты показывают, что выбранные маркеры NanoString могут различать отдельные классы опухолей по сравнению со всеми другими классами.

    Дополнительные характеристики опухолей ЦНС HGNET-BCOR

    В дополнение к эталонному образцу, ранее диагностированному как PNET, четыре недавно обнаруженные опухоли ЦНС HGNET-BCOR были первоначально диагностированы как HGG. Поэтому мы провели дальнейшие анализы, чтобы подтвердить, что их молекулярные профили отличаются от первоначального диагноза.

    Мы включили в пользовательский набор три зонда для генов, экспрессируемых в глиомных опухолях ( GFAP , OLIG2 и PMP2 ), в дополнение к маркерным зондам CNS HGNET-BCOR, и провели гибридизацию в серии 27 опухолей. первоначально диагностировано как HGG и один образец рецидива HGG.Анализ данных NanoString выявил два отдельных кластера и один образец с выбросом (вероятно, не глиома) (рис. 2). Кластер 1 включал шесть образцов с экспрессированными сигнатурными генами HGNET-BCOR ЦНС, а кластер 2 включал другие образцы, экспрессирующие только GFAP , OLIG2 или PMP2 . Два образца от одного и того же пациента, первоначально диагностированного как анапластическая олигодендроглиома, и образец с рецидивом экспрессировали как сигнатуру HGNET-BCOR ЦНС, так и маркерные гены глиомы (кластер 1B). Иммуногистопатологический анализ подтвердил положительную реакцию на экспрессию как GFAP , так и OLIG2 в обоих образцах.

    Рис. 2

    Кластеризация опухолей с исходным диагнозом HGG методом NanoString. Кластер 1 представляет образцы с высокой экспрессией маркеров CNS HGNET-BCOR. Кластер 2 представляет образцы с высокой экспрессией маркеров глиомы. Образец выброса, вероятно, не является опухолью глиомы. Красная стрелка указывает местоположение эталонного образца CNS HGNET-BCOR. Цвета представляют log 2 различий экспрессии генов

    Тандемная дупликация в экзоне 15 гена BCOR оценивалась во всех образцах, диагностированных методом NanoString как CNS HGNET-BCOR.Среди 6 образцов опухолей из кластера 1 (рис. 2) в четырех случаях было обнаружено наличие тандемной дупликации, в том числе в двух образцах из кластера 1B, в одном случае дупликации не было, а в одном случае результат был неубедительным. Дополнительная опухоль мозжечка HGNET-BCOR ЦНС, первоначально диагностированная как неклассифицированная злокачественная нейроэпителиальная опухоль, показала отсутствие экзона 15 дупликации гена BCOR и отрицательную реакцию на GFAP и синаптофизин. Иммуногистохимия

    BCOR была проведена на трех опухолях с отрицательными или неубедительными результатами тандемной дупликации BCOR .Две опухоли с отрицательным результатом показали диффузную и сильную ядерную иммунопозитивность BCOR, включая опухоль с уникальной папиллярной архитектурой, первоначально диагностированную как неклассифицированная злокачественная нейроэпителиальная опухоль (рис. 3a,b). Третья опухоль с неубедительным результатом выявила только фокальную BCOR-иммунопозитивность ядер опухолевых клеток (рис. 3c). Опухоль медуллобластомы, в отличие от опухолей ЦНС HGNET-BCOR, оказалась иммунонегативной по отношению к BCOR (рис. 3d).

    Рис. 3

    Иммуногистохимия BCOR. a, b Сильная, широко распространенная иммунореактивность ядер BCOR и c очаговое окрашивание ядер BCOR опухоли, в отличие от d отрицательное иммуноокрашивание медуллобластомы. Шкала баров: a-c – 50  мкм

    Обнаружение транскрипта слияния

    MN1

    В четырех опухолях, демонстрирующих сигнатуру HGNET-MN1 ЦНС, мы смогли выполнить анализ NGS, чтобы подтвердить результаты NanoString. Во всех случаях было обнаружено присутствие транскрипта слияния MN1:BEND2 .

    Гистопатологические характеристики опухолей

    CNS EFT-CIC

    Опухоль имеет признаки, связанные с первоначально диагностированной CNS-PNET. Он выглядел как густоклеточная мелкоклеточная опухоль с узловым, фасцикулярным и очагово-альвеолярным ростом (рис. 4а). Узелки были бледными и состояли в основном из мелких круглых клеток, проявляющих нейроцитарный фенотип. Более крупные клетки с видимой эозинофильной цитоплазмой обнаруживались лишь спорадически (рис. 4b). Ярусный паттерн можно было наблюдать очагово (рис.4с).

    Рис. 4

    Морфология опухоли ЦНС EFT-CIC. a Плотноклеточная опухоль, состоящая из мелких круглых клеток, расположенных в виде узелков и пучков. b Клетки с видимой эозинофильной цитоплазмой. c Фокусный сториформный узор. Масштабные линейки: а — 100 мкм; б, в — 50 мкм

    ЦНС NB-FOXR2

    Все три опухоли, первоначально диагностированные как ПНЭО, имели эмбриональную морфологию высококлеточной опухоли, состоящей из мелких круглых клеток с гиперхроматическими ядрами, окруженными четким ореолом (рис.5а). Иногда можно было увидеть образования, напоминающие нейробласты, розетки (рис. 5b) и островки нейропиля (рис. 5c). Опухоли поддерживались богатой капиллярной сетью с наличием псевдорозеточного расположения опухолевых клеток. Обнаружены очаги миксоидной дистрофии (рис. 5г) и микрососудистой пролиферации (рис. 5д). Опухолевые клетки демонстрировали обширную иммуноэкспрессию Olig2 (рис. 5f).

    Рис. 5

    Морфология опухолей ЦНС NB-FOXR2. a Высококлеточная опухоль, состоящая из мелких круглых клеток с гиперхромными ядрами, окруженными прозрачным ореолом. b Плотно упакованная опухолевая ткань с нейробластоподобными розетками и c островками нейропиля. d Плотный рост с очагами миксоидной дистрофии. e Микроваскулярная пролиферация. f Сильная иммуноэкспрессия Olig2. Шкала баров: a-f — 50  мкм

    CNS HGNET-MN1

    Четыре опухоли были первоначально диагностированы как анапластическая EPN (2 случая), CPC (1 случай) и PNET (1 случай). У большинства из них обнаруживались периваскулярные псевдорозетки эпендимомоподобного или астробластомного типа, состоящие из удлиненных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и четкими отростками, расходящимися в сторону центральных кровеносных сосудов (рис.6а). Часто наблюдались псевдорозетки с гиалиновым склерозом (рис. 6b). Периваскулярные образования формировали очаговый лентовидный рисунок (рис. 6в). Опухоль, первоначально идентифицированная как CPC, имела участки с типичной папиллярной структурой (рис. 6d). Характерной особенностью была обширная гиалинизация фиброзно-сосудистой стромы (рис. 6д, е). Также наблюдался твердый характер роста с папиллярным образованием (рис. 6g) и микрокистозными изменениями (рис. 6h). Только одна опухоль, диагностированная как ПНЭО, состояла из плотно упакованных клеток округлой или яйцевидной формы со скудной цитоплазмой и высокой митотической активностью (рис.6и). В этой опухоли периваскулярные псевдорозетки наблюдались лишь спорадически.

    Рис. 6

    Морфология опухолей ЦНС HGNET-MN1. a Удлиненные клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой и выраженными отростками, расходящимися в сторону кровеносных сосудов. b Периваскулярные псевдорозетки по типу астробластомы с гиалиновым склерозом. c Периваскулярные образования из лентовидного вида. d Участки с выраженной папиллярной структурой. e Выраженная гиалинизация стромы сосудов и периваскулярная ориентация опухолевых клеток, образующих папиллярную архитектуру. f Обширная гиалинизация фиброваскулярной стромы. г, ч Солидный рост с папиллярными образованиями и микрокистозными изменениями. i Плотно упакованные клетки округлой или яйцевидной формы со скудной цитоплазмой и высокой митотической активностью. Масштабные линейки: а-д, ж-и — 50 мкм; f — 100  мкм

    CNS-HGNT BCOR

    Три опухоли, ранее идентифицированные как GBM, имели сходную морфологию с твердым, высококлеточным, в основном мономорфным характером роста (рис.7а), сопровождаемый богатой тонкостенной капиллярной сетью. Большинство опухолевых клеток характеризовались овоидными или овальными ядрами с мелким хроматином и скудной эозинофильной цитоплазмой с нежными фибриллярными отростками. Две опухоли, ранее идентифицированные как GBM, показали дополнительный плеоморфный клеточный компонент с появлением астроцитов или гемистоцитов с круглыми или овальными ядрами и обильной эозинофильной цитоплазмой (рис. 7b). В одном случае клеточные элементы содержали олигодендроглиоподобные клетки с круглыми ядрами, окруженными светлой цитоплазмой (рис.7в). В одной опухоли, диагностированной как анапластическая олигодендроглиома у детей, были обнаружены однородные клетки с круглыми ядрами и перинуклеарным ореолом, сетчатой ​​структурой сосудов, многочисленными персистирующими нейронами с перинуклеарным сателитозом и микрокальцинатами (рис. 7d).

    Рис. 7

    Типичная гистопатология опухолей CNS-HGNT BCOR. a Твердый, высококлеточный, мономорфный образец роста с богатой тонкостенной капиллярной сетью. b Плеоморфные клетки астроглиоподобного вида. c Олигодендроглиоподобные мономорфные клетки с округлыми ядрами, окруженными прозрачной цитоплазмой, с сетчатым рисунком сосудов. d Инфильтрация однородными опухолевыми клетками с круглыми ядрами и микрокальцинатами. e Плотно расположенные мелкие гиперхромные клетки и тонкостенные капилляры кровеносных сосудов. f, g Сеть капиллярных кровеносных сосудов в виде клеточной сетки. h Периваскулярная эпендимомоподобная псевдорозетка. и Мелкие сосуды, окруженные периваскулярными эозинофильными зонами. j Гиалинизированные сосуды или k тонкостенные круглые сосуды в губчатом матриксе. l Область, состоящая из звездчатых клеток на миксоидном фоне. Масштабные линейки: а, б, г-д, з, и – 50 мкм; f – 40 мкм; c, g-l – 30 мкм

    Другая опухоль, первоначально идентифицированная как PNET, показала эмбриональные цитологические признаки с преобладанием плотно упакованных, маленьких, круглых, гиперхромных клеток с оживленной митотической активностью (рис. 7e). Наиболее характерной особенностью всех опухолей BCOR была отчетливая разветвленная сеть тонких капиллярных кровеносных сосудов с доминирующим внешним видом клеточной сетки (рис.7е, ж). Периваскулярные эпендимомоподобные псевдорозетки встречались редко (рис. 7h). Только в опухоли, первоначально рассматриваемой как ПНЭО, как при первичной опухоли, так и при рецидиве чаще обнаруживались мелкие сосуды, окруженные периваскулярными эозинофильными, иногда микрокистозными зонами (рис. 7и) и лишенные фибриллярных отростков. В некоторых участках можно было наблюдать гиалинизированные сосуды (рис. 7к) или тонкостенные круглые сосуды в губчатом матриксе (рис. 7к). Рецидив ПНЭО имел ту же морфологию, что и исходная опухоль.В двух случаях выявлены очаговые микрокистозные или кистозные изменения или участки, состоящие из звездчатых клеток на миксоидном фоне (рис. 7l). Во всех случаях присутствовали микронекрозы (рис. 8а) и участки ишемического некроза, иногда окруженные псевдопалисадами. Однако ни в одном из случаев, идентифицированных как HGG, не было обнаружено пролиферации микрососудов, ключевого гистологического признака GBM.

    Рис. 8

    Морфология и иммунофенотип опухолей CNS-HGNT BCOR. a Микронекроз. b Папиллярная архитектура и микрокистозный фон. c Папиллярная структура с однородными мелкими клетками, расположенными вокруг эозинофильных бесклеточных ядер. d Несколько GFAP-иммунопозитивных реактивных астроцитов. e Сильная иммунореактивность GFAP в реактивных астроглиальных клетках и фоне опухоли. f Интенсивная положительная реакция на GFAP вокруг кровеносных сосудов. г Очаговая иммунонегативность на GFAP. h Несколько крошечных GFAP-положительных глиальных отростков. i Высокий индекс пролиферации Ki67 при необычной злокачественной папиллярной нейроэпителиальной опухоли.Масштабные линейки: а — 150 мкм; б, ж — 100 мкм; в — 30 мкм; df, h, i — 50 мкм

    Единственная опухоль, первоначально диагностированная как неклассифицированная злокачественная нейроэпителиальная опухоль, имела совершенно иное папиллярное строение (рис. 8б) с равномерными мелкими клетками, похожими на нейроциты, расположенными вокруг эозинофильных бесклеточных ядер, реже вокруг крови сосуды (рис. 8в). В некоторых участках опухоли наблюдалось столбчатое расположение и частично микрокистозный фон. Опухоли демонстрировали оживленную митотическую активность и очаги некроза.

    Иммуногистохимически большинство опухолей ЦНС HGNET-BCOR не обнаруживали экспрессии GFAP, за исключением некоторых реактивных астроцитов (рис. 8d). Только одна опухоль, первоначально диагностированная как детская олигодендроглиома, показала сильную иммунореактивность GFAP, связанную с многочисленными захваченными реактивными астроглиальными клетками и густой сетью их отростков на фоне опухоли (рис. 8e). Особенно интенсивная положительная реакция на GFAP наблюдалась вокруг кровеносных сосудов (рис. 8f). Однако некоторые участки опухоли были иммунонегативными в отношении GFAP (рис.8g), за исключением нескольких крошечных глиальных отростков (рис. 8h). Во всех опухолях ЦНС HGNET-BCOR иммуноэкспрессия синаптофизина отсутствовала, а иммунореактивность Olig2 выявлялась только очагово. Индекс пролиферации Ki67 был высоким при первоначально диагностированных ГБМ и ПНЭО, а также при необычной папиллярной нейроэпителиальной опухоли (рис. 8i).

    Клинические характеристики пациентов

    В нашей серии у 14 из 187 (7,4%) пациентов была диагностирована любая из четырех новых категорий опухолей ЦНС, таблица 2.Все кроме двух опухолей были обнаружены в супратенториальной области.

    Таблица 2 Клинические характеристики пациентов с диагнозом четырех новых категорий опухолей ЦНС

    Только у одного пациента были обнаружены метастазы. Пациентов лечили в соответствии с протоколами Польской детской нейроонкологической группы (PPNG). Всем больным выполнена тотальная резекция опухоли. Конкретные протоколы для конкретных пациентов перечислены в таблице 2.

    Только у одной девочки-младенца была диагностирована ЦНС EFT-CIC (контрольный образец).Ее лечили без лучевой терапии во время первичного лечения, у нее случился рецидив, и она умерла в течение 1 года после постановки диагноза.

    Три пациента с NB-FOXR2 ЦНС (возраст 4,5, 5, 7  лет) имели предыдущий первоначальный диагноз как ПНЭО, и у одного пациента были метастазы в спинной мозг. Из-за одинакового исходного диагноза и сходного возраста пациентов лечили по одному и тому же протоколу MB/PNET с цереброспинальным облучением (CSI). Ни у одного из пациентов не было рецидива, и все они живы не менее 10 лет с момента постановки диагноза.

    Четыре пациентки женского пола с ЦНС HGNET-MN1 (возраст 2–11 лет) имели разные исходные диагнозы и, следовательно, лечились в соответствии с разными протоколами. Однако ни у одного из них не было рецидива, и все они выжили в течение длительного времени с периодом наблюдения не менее 11 лет.

    Шесть пациентов с ЦНС HGNET-BCOR имели различную локализацию опухоли (четыре опухоли в супратенториальной области, одна в мосту и одна в полушарии мозжечка). У них также были разные исходные диагнозы, возраст (1,5–9  лет) и выживаемость.Три пациента прожили не менее 5 лет без рецидивов. Примечательно, что двое из них, которых лечили в соответствии с протоколом версии HGG I (включая ифосфамид, этопозид и адриамицин), выжили в течение длительного времени с периодом наблюдения не менее 12 лет.

    Синдром иммунодефицита, вызванный повреждением центральной нервной системы

    Инфекции являются основной причиной смерти у пациентов с острым повреждением ЦНС, таким как инсульт, черепно-мозговая травма (ЧМТ) и повреждение спинного мозга (ТСН). У пораженных пациентов инфекции препятствуют неврологическому восстановлению и увеличивают заболеваемость, а также смертность.Инфекции после поражения ЦНС могут быть связаны с воздействием на этих больных инвазивных медицинских процедур и госпитализацией, дисфагией и аспирацией, дисфункцией мочевого пузыря и т.д. Однако стало ясно, что повреждение ЦНС является независимым фактором риска, который посредством специфических механизмов значительно повышает восприимчивость к инфекциям. Только недавно стало понятно, что повреждение ЦНС вызывает нарушение обычно хорошо сбалансированного взаимодействия между иммунной системой и ЦНС, и что это механизм, с помощью которого повреждение ЦНС приводит к вторичному иммунодефициту (иммунодепрессия, вызванная повреждением ЦНС, CIDS) и инфекционное заболевание.

    ЦНС ощущает воспаление в организме через вегетативную нервную систему и вызывает сильный контррегуляторный ответ в случае системной инфекции или травмы. Этот ответ носит противовоспалительный и иммунодепрессивный характер и может считаться адаптивным, поскольку помогает сдерживать воспаление, вызванное инфекцией и повреждением, когда они возникают на периферии. Повреждение головного или спинного мозга может привести к выработке медиаторов воспаления в ЦНС или к нарушению передачи сигналов в цепях контроля нервно-иммунных взаимодействий, что также может привести к системному подавлению ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА.Однако при отсутствии иммунной стимуляции периферическим воспалением это приводит к серьезному дефициту защитных систем организма, что делает хозяина уязвимым для вторжения микроорганизмов.

    В этой статье мы рассматриваем клинические и экспериментальные данные о СВДС после повреждения ЦНС и сравниваем их с другими заболеваниями, при которых мозг модулирует иммунную систему, например, при системном воспалении или травме. Мы фокусируемся на инсульте, ЧМТ и ТСМ, поскольку СВДС, вызванный этими прототипическими острыми расстройствами ЦНС, лучше всего изучен.Поскольку СВДС вносит важный вклад в неблагоприятный исход у пациентов с черепно-мозговой травмой, существует настоятельная необходимость повысить осведомленность врачей, лечащих пациентов с острым повреждением ЦНС, о СВДС, понять его механизмы и разработать терапевтические контрмеры.

    Инфекция в результате поражения ЦНС

    Имеются неопровержимые клинические доказательства того, что инфекция является весьма значимым осложнением при трех основных травмах ЦНС: ЧМТ, инсульте и ТСМ.

    Инсульт. Прогноз у пациентов с ИНСУЛЬТОМ в основном зависит от возникновения медицинских осложнений 1 . В проспективном исследовании до 85% пациентов с инсультом испытали осложняющие события во время неотложной помощи 2 . Наиболее частыми медицинскими осложнениями инсульта являются лихорадка и пневмония 3 . Связь между инсультом и лихорадкой была установлена ​​более 160 лет назад 4 . Лихорадка возникает у 61% всех пациентов с инсультом в острой фазе 5 и оказывает негативное влияние на исход инсульта 6,7 .Основной причиной лихорадки у больных, перенесших инсульт, являются инфекции 8 , в частности пневмония и инфекции мочевыводящих путей 1,9 . Пневмония является наиболее частым серьезным медицинским осложнением при оказании помощи при инсульте 9,10 , встречающимся у 22% всех пациентов с инсультом. Пневмония, связанная с инсультом, увеличивает острую и отдаленную смертность в 2,5 раза и является наиболее частой причиной смерти в постостром периоде 11,12,13,14 . У многих пациентов пневмония, связанная с инсультом, является ранним осложнением (58% пневмоний развиваются в течение 48 часов) 1,2,5,15 .Высокая заболеваемость сохраняется с течением времени, с кумулятивной заболеваемостью около 50% на этапе реабилитации 10 .

    Частота пневмонии коррелирует с тяжестью инсульта 16 , локализацией инфаркта 15 , нарушением защитных рефлексов 17 , дисфагией и ИВЛ 15 , а также неврологическим дефицитом. Тем не менее, хотя аспирация является наиболее распространенным объяснением пневмонии, вызванной инсультом, одной аспирации недостаточно, чтобы вызвать пневмонию: примерно половина всех здоровых взрослых аспирирует во время сна без развития пневмонии 18,19 .Кроме того, риску подвержены не только тяжелобольные пациенты: даже немые инфаркты головного мозга связаны с более высокой заболеваемостью пневмонией 20 .

    Черепно-мозговая травма (ЧМТ). НОЗОКОМИАЛЬНЫЕ инфекции — частые внечерепные осложнения у пострадавших с ЧМТ 21,22 . Частая потребность в искусственной вентиляции легких подвергает пациентов с тяжелыми черепно-мозговыми травмами особому риску развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП).Общая частота ВАП у больных, находящихся на ИВЛ, колеблется от 8% до 28% 23 , но может достигать 60% у больных с нейротравмой, что свидетельствует о высокой восприимчивости к инфекциям именно этой патологии 21,24,25,26 . Факторы риска ВАП включают тяжесть травмы, аспирацию и назальное носительство Staphyloccocus aureus при поступлении 24,27,28 . Кроме того, использование высоких доз барбитуратов и лечение гипотермией для лечения внутричерепной гипертензии после черепно-мозговой травмы может повысить восприимчивость к инфекциям 24,29,30 .Хотя пациенты отделений интенсивной терапии с вентиляцией легких с ВАП, по-видимому, имеют более высокий риск смерти по сравнению с пациентами без пневмонии 21 , вопрос о том, влияет ли ВАП на смертность у пациентов с ЧМТ, является спорным. Некоторые исследователи сообщают, что пневмония, особенно пневмония с поздним началом, вызванная определенными патогенами (например, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp ), является независимым фактором риска смертности после ЧМТ, в то время как другие исследования не выявили избыточной смертности, связанной с пневмонией. у этих пациентов 21,22,25,31,32 .Однако пневмония связана с лихорадкой, ГИПОКСЕМией, артериальной гипотензией и внутричерепной гипертензией, которые, как известно, ухудшают неврологический исход у пациентов с черепно-мозговыми травмами 24 .

    Травма спинного мозга (ТСМ). Инфекционные осложнения, преимущественно инфекции легких и мочевыводящих путей, часто возникают в первые дни после ТСМ 33,34 . Хотя ранняя смертность обусловлена ​​прямыми осложнениями со стороны других систем органов, инфекции являются ведущей причиной смерти в послеострой фазе после ТСМ 35,36 .Частота пневмонии выше у пациентов с полной тетраплегией (38%), чем у пациентов с полной параплегией (15%).

    Следует отметить, что заболеваемость пневмонией у пациентов, не подвергшихся хирургическому вмешательству (стабилизация позвоночника или другое), оказалась сходной с таковой у тех, кто перенес операцию, что позволяет предположить, что индуцированный хирургическим вмешательством «постагрессивный синдром» незначительная значимость, при этом определяющим фактором является повреждение спинного мозга 37 . Эта точка зрения также подтверждается тем фактом, что у пациентов после ТСМ развивается резкая иммунодепрессия, в то время как у пациентов, перенесших операцию на нижних конечностях, иммуносупрессия отсутствует или проявляется лишь в незначительной степени.Кроме того, несмотря на его хорошо известные иммунодепрессивные эффекты, ятрогенное применение высоких доз метилпреднизолона, обычное лечение после ТСМ, не является определяющим фактором иммунодепрессии после ТСМ, поскольку у крыс, получавших или не получавших лечение высокими дозами метилпреднизолона, после экспериментальной ТСМ развивается аналогичный иммунодефицит. T. Riegger, S. Conrad, HJ Schluesener, H.-P. Kaps, C. Baron, J. Gerstein, K. Dietz, M. Adibzahdeh, R. Meyermann и JMS, неопубликованные наблюдения).

    Почти 50% смертей после ТСМ связаны с инфекциями, такими как пневмония или септицемия.Reines и Harris 38 сообщили об атрибутированной смертности 11% для пациентов с ТСМ из-за легочных осложнений. Пневмония была основной причиной смерти в течение 12 лет после травмы 35 . Пневмония чаще возникает у пациентов с обширной ТСМ, чем у пациентов с более легкой травмой.

    Удивительно, но пневмония была диагностирована поздно, в среднем через 25 дней после травмы 33 . Кроме того, недавние данные показывают, что инфекции и связанная с ними гипертермия связаны с худшими неврологическими исходами после повреждения ЦНС 39,40 .Таким образом, текущие данные свидетельствуют о том, что клинически значимые инфекции распространены после ТСМ и что они оказывают важное влияние на исход после ТСМ.

    Как было рассмотрено выше, имеется достаточно доказательств того, что поражение ЦНС связано с высоким риском инфицирования и что последствия этих инфекций для исхода являются серьезными (таблица 1). Это относится не только к острой фазе, но и к хронической. Даже у пациентов с хроническим поражением ЦНС периферическая инфекция или воспаление усугубляют симптомы со стороны ЦНС.Но почему у пациентов с поражением ЦНС такой высокий риск инфицирования? Они часто имеют осложняющее периферическое повреждение (политравму), подвергаются инвазивному лечению (таком как хирургическое вмешательство, катетеризация и искусственная вентиляция легких), могут быть иммобилизованы и подвергаться воздействию различных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, а также могут иметь поражения ЦНС, которые специфически нарушают их способность глотание, приводящее к аспирации, и/или вызывающее задержку мочи. Этих факторов, по отдельности или в сочетании, кажется достаточно, чтобы объяснить высокую заболеваемость инфекцией.Ниже мы рассмотрим доказательства того, что повреждение ЦНС может непосредственно вызывать иммунодепрессию и что это может объяснить высокий риск инфекции у пациентов с повреждением ЦНС. Мы показываем, что CIDS приводит к серьезному дефициту защитных систем организма, что делает хозяина восприимчивым к инфекции в то время, когда отчаянно необходим эффективный иммунитет.

    Таблица 1. Клинические признаки и последствия инфекций, связанных с повреждением ЦНС

    Клеточные иммунные реакции

    Множество исследований продемонстрировали иммунную дисфункцию после повреждения ЦНС 41,42,43,44,45 .Хотя начальный местный ответ на повреждение головного мозга является провоспалительным и сопровождается системным ответом, включающим признаки СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА (SIRS), у пациентов с повреждениями ЦНС также обнаруживаются признаки системной иммуносупрессии 28,46 . Обычно сообщаемые дефекты иммунной функции у пациентов после инсульта, ЧМТ или ТСМ включают снижение числа лимфоцитов периферической крови и нарушение активности Т-клеток и естественных киллеров (NK). Имеются данные о том, что Т-лимфоциты периферической крови, полученные от пациентов с повреждением ЦНС, демонстрируют снижение митоген-индуцированной продукции цитокинов и пролиферации in vitro 41,42,47,48 .Было обнаружено, что частота ответов пациентов с травмой головного мозга на кожный тест анергической гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) коррелирует с тяжестью травмы 48,49 . Точно так же у этих пациентов наблюдалось снижение числа естественных киллеров (NK) и цитотоксической активности 41,50,51 . В отличие от нарушенных функций Т- и NK-клеток, гуморальные иммунные реакции кажутся менее затронутыми после повреждения ЦНС 47,50,52 . Иммуносупрессия, вызванная травмой, также отражается нарушением фагоцитарной активности гранулоцитов и дезактивацией моноцитов 45,53,54 .Циркулирующие моноциты от пациентов с острым повреждением головного мозга имеют сниженную экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II и резко сниженную способность продуцировать провоспалительные цитокины в ответ на стимуляцию ex vivo с помощью ENDOTOXIN 45,54 . Нарушение функций моноцитов приводит к недостаточной презентации антигена и снижению экспрессии секретируемых или связанных с мембраной костимулирующих молекул и, следовательно, может способствовать уменьшению ответов лимфоцитов 55 .

    В целом изменения клеточного иммунного ответа коррелируют с тяжестью повреждения головного мозга. Они возникают быстро — в течение нескольких часов после травмы — и могут длиться до нескольких недель 41,42,43 . Кроме того, степень и продолжительность нарушения клеточно-опосредованного иммунного ответа у пациентов с повреждениями ЦНС часто коррелируют с повышенным риском инфицирования и неблагоприятным исходом 45,56,57 . Важность нарушенных клеточных иммунных ответов для повышенной восприимчивости к инфекции после повреждения ЦНС была недавно показана Prass et al . 58 в мышиной модели церебральной ишемии. Инсульт вызывал быструю и обширную апоптозную гибель лимфоцитов в лимфоидных органах и периферической крови, которая наблюдалась уже через 12 ч после церебральной ишемии. О клеточной дисфункции свидетельствовало снижение продукции лимфоцитарного интерферона-γ (IFNγ) и моноцитарного фактора некроза опухоли-α (TNFα). Иммунные дисфункции наблюдались до 6 недель после инсульта. Важно отметить, что у мышей спонтанно развивались системные бактериальные инфекции через 1–3 дня после церебральной ишемии, спустя много времени после появления первых признаков иммуносупрессии.Восстановление иммунитета путем адоптивного переноса лимфоцитов, продуцирующих IFNγ (т. е. Т- и NK, но не B-клеток), от здоровых однопометников или лечение рекомбинантным IFNγ значительно уменьшило бактериальную нагрузку, демонстрируя причинную связь между подавлением клеточно-опосредованных иммунных ответов и усилением восприимчивость к бактериальным инфекциям.

    Таким образом, существенные клинические и экспериментальные данные указывают на важную роль нарушения клеточно-опосредованного иммунного ответа в высокой частоте инфекционных осложнений после повреждения ЦНС.Повреждение головного мозга приводит к характерному иммунологическому фенотипу, который является иммунодепрессивным. Чтобы понять, как и почему повреждение ЦНС вызывает иммунодепрессию, мы должны изучить механизмы взаимодействия иммунной системы и ЦНС.

    Модуляция ЦНС иммунной системы

    Чтобы реагировать на вызовы, исходящие изнутри тела и из внешнего мира, нервная и иммунная системы участвуют в интенсивной двусторонней связи. Сенсоры центральной и периферической вегетативной нервной системы передают информацию о состоянии иммунной системы.Этот вход обрабатывается ЦНС и приводит к гомеостатическим сигналам через три основных пути нейроиммуномодуляции: ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН), симпатическая нервная система (СНС) и парасимпатическая нервная система 59,60,61 . Рисунок 1 и таблица 2 дают обзор соответствующих анатомических путей и структур, которые более подробно рассматриваются ниже.

    Рисунок 1: Нервная и иммунная системы участвуют в двунаправленной связи.

    Датчики центральной и периферической вегетативной нервной системы передают информацию о состоянии иммунной системы.Этот ввод обрабатывается ЦНС, в частности лобной премоторной корой (fpmCTX), гипоталамусом, гипофизом и стволом мозга. Эта обработка приводит к тому, что гомеостатические сигналы отправляются в различные участки тела через три основных пути нейроиммуномодуляции: ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН), симпатико-адреналово-медуллярная (САМ) ось и парасимпатическая нервная система (блуждающий нерв). ). Активация оси HPA и SAM приводит к продукции глюкокортикоидных гормонов (ГК) и катехоламинов (КА).АКТГ, адренокортикотропный гормон; TLS, грудо-поясничная система.

    Таблица 2 Механизмы мозго-иммунного взаимодействия при CARS и CIDS

    Ощущение воспаления ЦНС. Сегодня нам известны как минимум два пути, по которым мозг ощущает воспаление: нервный (в основном через блуждающий нерв) и гуморальный путь (обзоры см. в ссылках 62,63). Воспаление приводит к продукции цитокинов (например, ФНО, интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6), которые могут либо взаимодействовать с родственными им рецепторами вне ЦНС — на локальных афферентных волокнах блуждающего нерва 64 — или после поступления из кровотока в головной мозг, с рецепторами в ЦНС.Прохождение в мозг этих больших молекул может происходить активно, посредством механизмов, опосредованных переносчиками 65 , или пассивно, через капиллярный эндотелий околожелудочковых органов, у которых отсутствуют свойства гематоэнцефалического барьера 66 . Околовентрикулярные органы включают шишковидную железу, подфорникальный орган, срединное возвышение, нервную долю гипофиза, субкомиссуральный орган и, что важно, organum vasculosum терминальной пластинки 67 . Околожелудочковые органы являются центральными ретрансляторами нейроэндокринной и нейроиммунной сигнализации, через которые информация об иммунном статусе поступает в симпатическую и парасимпатическую обработку.В качестве альтернативы прямому доступу к мозгу цитокины в кровотоке могут воздействовать на интактные участки гематоэнцефалического барьера через рецепторы на эндотелиальных клетках головного мозга, где они индуцируют аблюминальное высвобождение диффундирующих медиаторов, таких как оксид азота и простагландин E2.

    Цитокины, возникающие в результате вызванного травмой воспаления в ЦНС, могут получать доступ к центрам управления нервно-иммунным взаимодействием напрямую, путем диффузии во внеклеточное пространство и спинномозговую жидкость или косвенно, через кровоток.В целом, цитокиновые рецепторы, имеющие отношение к ЦНС-иммунной связи в головном мозге, преимущественно расположены в околожелудочковых органах и медиальной преоптической области, откуда сигнал передается в паравентрикулярное ядро ​​(PVN) гипоталамуса через нервные проекции -68-.

    Гипоталамус. Помимо преоптической области, гипоталамус получает информацию от многих других областей ЦНС, включая ядро ​​одиночного пути (NTS), формацию ретикулярной ткани, сетчатку и островковую кору, все из которых модулируют его активность и выходные данные.Посредством высвобождения кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) из PVN гипоталамус модулирует ось HPA и SNS. Нисходящие проекции к центрам ствола мозга (например, NTS) влияют на выброс блуждающего нерва. Кроме того, CRF-нейроны в гипоталамусе могут напрямую реагировать на цитокины, а также на вегетативные входные сигналы. Например, вход блуждающего нерва связан с гипоталамусом напрямую, через NTS, и косвенно, через голубое пятно.

    Симпатическая нервная система. СНС иннервирует как первичные, так и вторичные лимфоидные органы, включая вилочковую железу, костный мозг, селезенку, лимфатические узлы и ассоциированные со слизистой оболочкой лимфоидные ткани (обзор см. в Ref. 69). Обширная симпатическая иннервация иммунных органов и наличие адренорецепторов почти на всех лейкоцитах указывают на то, что иммунная функция сильно зависит от уровня симпатической активности. Активация СНС вызывает высвобождение катехоламинов (КА) из окончаний симпатических нервов и из мозгового вещества надпочечников.

    КА вызывают быстрое, но преходящее увеличение числа лимфоцитов и гранулоцитов в крови. Они, по-видимому, увеличивают количество циркулирующих лейкоцитов путем мобилизации клеток из маргинального пула и периферических резервуаров, таких как селезенка и легкие 70 . Однако длительное воздействие КА снижает количество циркулирующих лимфоцитов. КА избирательно ингибируют продукцию IFNγ и IL-2 Т-КЛЕТКАМИ ТИПА 1 (Th2), но не влияют и даже не усиливают продукцию цитокинов Т-КЛЕТКАМИ ТИПА 2 (Th3) 71,72 .Следует отметить, что экспрессия β 2 -адренорецепторов (β 2 AR) была обнаружена на клетках Th2, но не на клетках Th3, что обеспечивает молекулярное объяснение наблюдаемых дифференциальных эффектов КА на субпопуляции Т-хелперов 72 . Помимо прямого ингибирующего действия на клетки Th2, КА подавляют способность антигенпрезентирующих клеток индуцировать ответы клеток Th2, а активация β 2 AR ингибирует дифференцировку наивных CD4+ Т-клеток в клетки Th2 в IL-12- зависимый способ 73 .Несколько исследований показали, что норадреналин и адреналин снижают продукцию TNFα, IL-1β и IL-12 стимулированными липополисахаридами (LPS) моноцитами, дендритными клетками и цельной кровью человека 73,74,75 . Кроме того, активность NK-клеток, включая цитотоксическую активность и продукцию эффекторных молекул, подавляется CAs 76,77,78 .

    В отличие от ингибирования провоспалительных цитокинов, КА и β 2 агонисты АР увеличивают выработку противовоспалительного цитокина IL-10 LPS-стимулированными моноцитами и дендритными клетками и могут даже стимулировать высвобождение предварительно сформированных ИЛ-10 из нестимулированных моноцитов 45,74,75 .В свою очередь, повышенные концентрации ИЛ-10 сильно ингибируют провоспалительную и антигенпрезентирующую способность моноцитов/макрофагов и дендритных клеток, нарушая их способность инициировать иммунный ответ Th2-клеток.

    Парасимпатическая нервная система. Недавно был открыт новый двунаправленный путь связи между нервной и иммунной системами: вагусный «холинергический противовоспалительный путь», который приводит к быстрой (в режиме реального времени) и локализованной модуляции иммунной функции (обзоры см. 63,79).В ответ на ацетилхолин активированные макрофаги быстро снижают продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β и IL-18, но не противовоспалительного цитокина IL-10 (ссылка 80). Совсем недавно α-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор, который экспрессируется на макрофагах, был идентифицирован как ключевая мишень холинергической противовоспалительной передачи сигналов -81-.

    Ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая. Конечные продукты гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси — глюкокортикоиды — обладают хорошо известным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.Они предотвращают воспаление, подавляя выработку многих провоспалительных медиаторов, включая цитокины (такие как IL-1β и TNFα), хемокины (IL-8), простагландины и оксид азота 82,83,84 . Напротив, они могут усиливать высвобождение противовоспалительных медиаторов IL-10 и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) 85,86,87 . Глюкокортикоиды также обладают сильными антипролиферативными свойствами и индуцируют апоптоз эозинофилов, незрелых и зрелых Т-лимфоцитов, а также лейкемических клеток 88,89,90,91 .Глюкокортикоиды усиливают разрешение воспаления, стимулируя выработку реагентов острой фазы и способствуя поглощению антигена фагоцитами 84,92,93,94 . С одной стороны, глюкокортикоиды снижают способность моноцитов/макрофагов и дендритных клеток презентировать антиген Т-лимфоцитам и вызывать иммунный ответ путем подавления экспрессии МНС класса II и костимулирующих молекул (например, CD86) 95,96 . В частности, глюкокортикоиды блокируют дифференцировку наивных Т-клеток в Th2-лимфоциты посредством ингибирования моноцитов/макрофагов, секреции дендритными клетками IL-12 и чувствительности Т-клеток к IL-12 97,98 .С другой стороны, глюкокортикоиды могут способствовать дифференцировке Th3-клеток и вызывать развитие регуляторных, ИЛ-10-продуцирующих Т-клеток 86,99 .

    Секреция факторов из головного мозга в кровь после повреждения ЦНС. В дополнение к нервным и нейрогуморальным коммуникационным каналам от головного мозга к периферической иммунной системе существует третий вариант нейроиммуномодуляции, который может иметь особое значение при поражении ЦНС: перенос цитокинов и других иммуномодулирующих макромолекул из головного мозга в кровь.В отличие от высокоселективного контроля поступления веществ из крови в мозг через гематоэнцефалический барьер, выход веществ из мозга неизбирателен и относительно быстр. Из исследований опухолей головного мозга известно, что такие опухоли могут вызывать иммуносупрессивные эффекты за счет продукции плейотрофического фактора роста TGFβ 100 , а анергическое состояние больных глиобластомой связано с переносом этого цитокина кровью головного мозга 101 .TGFβ также продуцируется астроцитами после травмы головного мозга, ишемии и/или повышенного внутричерепного давления. После ЧМТ 102 и инсульта 103 были измерены повышенные уровни TGFβ в сыворотке. Однако было обнаружено, что мозговые IL-1β, IL-6 и IL-10, а также другие цитокины достигают системного кровообращения после повреждения головного мозга человека 28,104,105,106,107,108,109 . Функциональные последствия секреции иммуномодулирующих медиаторов из головного мозга в кровь после повреждения ЦНС еще предстоит установить.

    Другие химические медиаторы нейроиммуномодуляции. Мы сосредоточили наше обсуждение на нескольких прототипах цитокинов (таких как IL-1β, TNFα и IL-6) и аминах (таких как адреналин/эпинефрин и норадреналин), которые были названы общим языком коммуникации ЦНС и иммунной системы. . Однако следует отметить, что этот «язык» имеет гораздо более сложный синтаксис и грамматику и включает сенсорные нейропептиды, родственный гену кальцитонина пептид (CGRP), вещество P, нейропептид Y (NPY) и вазоактивный интестинальный пептид (VIP). , препроэнкефалиновые продукты, мелатонин и медиаторы, полученные из липидов, среди прочего.Каждый из них вырабатывается клетками ЦНС, а также иммунными клетками, которые несут свои рецепторы. Однако гораздо меньше известно о том, участвуют ли и в какой степени эти последние медиаторы в качестве сигналов или эффекторов в нейроиммуномодуляции после системного повреждения, и почти ничего не известно об их роли после повреждения ЦНС.

    Иммунодепрессия в результате поражения ЦНС

    Системное воспаление, возникающее в результате бактериальной инфекции или повреждения, является мощным стимулом для передачи противовоспалительных сигналов ЦНС: провоспалительные цитокины, высвобождаемые во время воспаления, играют центральную роль в заживлении ран и бактериальной защите.Однако избыточная продукция провоспалительных цитокинов может привести к чрезмерному системному воспалительному ответу (SIRS), который может привести к шоку и полиорганной недостаточности. Для контроля воспаления ЦНС, в дополнение к ауторегуляторным механизмам иммунных клеток, запускает гомеостатический контррегуляторный противовоспалительный ответ (СИНДРОМ КОМПЕНСАТОРНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА, CARS) 110,111 (рис. 2а).

    Рисунок 2: Взаимодействие между центральной нервной системой и иммунной системой.

    и | Системное воспаление в результате бактериальной инфекции или повреждения является мощным стимулом противовоспалительной сигнализации ЦНС. Провоспалительные цитокины, высвобождаемые во время воспаления, играют центральную роль в заживлении ран и защите от бактерий. Чтобы контролировать воспаление, ЦНС запускает гомеостатический, контррегуляторный противовоспалительный ответ, а взаимодействие между мозгом и иммунитетом помогает поддерживать гомеостаз. б | Системные инфекции или нарушение взаимодействия между мозгом и иммунитетом могут привести к обширному системному воспалению: тяжелые стрессы, такие как сепсис, могут настолько сильно индуцировать системный воспалительный ответ, что возникает несбалансированная противовоспалительная контррегуляция, и оба ответа вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность. от септического шока), в результате либо системного воспаления, либо нарушения антимикробной защиты. с | Воспаление ЦНС без системного воспаления может привести к активному угнетению периферического иммунитета головным мозгом. При запуске в отсутствие системного воспаления, например, при локальной диффузии воспалительных цитокинов после травмы головного мозга, может запускаться противовоспалительная реакция, которая является вредной, поскольку отключает защитные механизмы, делая организм восприимчивым к инфекции. В этих условиях иммунодепрессия головного мозга не уравновешивается общей иммуностимуляцией.CIDS, иммунодепрессия, вызванная повреждением ЦНС; ГГН-ось, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось; NTS, ядро ​​одиночного тракта; СНС, симпатическая нервная система.

    В идеале воспалительные и противовоспалительные реакции на стресс сбалансированы, чтобы обеспечить сдерживание патогенов и заживление ран, предотвращая при этом гипервоспаление или тяжелую иммунодепрессию. Однако тяжелые стрессы, такие как сепсис 112 , могут настолько сильно индуцировать системный воспалительный ответ с несбалансированной противовоспалительной контррегуляцией, что оба фактора вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность (септический шок) в результате либо системного воспаления, либо нарушения антимикробного действия. защиты (рис.2б). Хорошо сбалансированное противовоспалительное действие нервной системы оказывается полезным при наличии системного воспаления. Однако при запуске в отсутствие системного воспаления этот ответ может быть вредным, отключая защитные механизмы и делая организм восприимчивым к инфекции (рис. 2с). В этих условиях иммунодепрессия, индуцированная мозгом, не уравновешивается общей иммуностимуляцией. Во вставке 1 обсуждается вопрос о том, мог ли CIDS развиться как адаптивный ответ для предотвращения воздействия эпитопов ЦНС на иммунную систему, когда барьер между кровью и мозгом серьезно нарушен.В настоящее время остается открытым вопрос, полезен ли CIDS для ЦНС, или его негативные эффекты для ЦНС (например, нарушение защитных аутореактивных иммунных реакций 113 ) следует добавить к списку вредных последствий иммунодепрессии. после поражения ЦНС.

    Индукция CIDS посредством гуморальной передачи сигналов?

    Механизмы, с помощью которых повреждение ЦНС запускает системный противовоспалительный ответ, еще предстоит выяснить.Несколько линий клинических и экспериментальных данных указывают на то, что провоспалительные цитокины, продуцируемые в поврежденной ткани головного мозга, могут непосредственно индуцировать ось HPA и активацию SNS. Повышенные уровни цитокинов, таких как IL-1β, TNFα и IL-6, в паренхиме головного мозга и спинномозговой жидкости были обнаружены при различных нарушениях головного мозга, включая травму, субарахноидальное кровоизлияние и ишемию 114 . Было показано, что у пациентов с черепно-мозговой травмой или инсультом повышенные уровни IL-6, высвобождаемые в спинномозговую жидкость и плазму, коррелируют с повышенными концентрациями адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в плазме 28,115,116 .Помимо центральной стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, опосредованной цитокинами, плазменный IL-6 может повышать секрецию кортизола непосредственно за счет усиления функции надпочечников 115,117 . Кроме того, интрацеребровентрикулярная инфузия IL-1β у крыс и приматов приводит к быстрому повышению уровней АКТГ, глюкокортикоидов и катехоламинов в плазме 118,119,120 . Наконец, введение IL-1β в мозг подавляет различные клеточные иммунные реакции, включая активность NK-клеток, митоген-индуцированную пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов, а также функции моноцитов/макрофагов 118,119,121,122 .Вовлечение оси HPA и активации СНС в индуцированные IL-1β системные иммуносупрессивные/иммунодепрессивные эффекты в головном мозге можно показать путем частичного или полного предотвращения индуцированных IL-1β изменений с помощью адреналэктомии, гипофизэктомии или β 2 Антагонисты АР 118,121,122 . Хотя эти результаты подтверждают способность повышенных внутримозговых уровней провоспалительных цитокинов активировать систему СНС и ГГН, до сих пор нет формальных доказательств того, что провоспалительные цитокины являются основным триггером CIDS после повреждения ЦНС.

    Индукция CIDS «нейрогенными» механизмами?

    Как указано выше, высвобождение провоспалительных цитокинов в ЦНС после травмы может привести к СВДС. Следовательно, возможные механизмы запуска CIDS, рассмотренные до сих пор, аналогичны механизмам, ответственным за запуск противовоспалительного действия при повреждении вне ЦНС (CARS). Однако, в отличие от CARS, могут существовать дополнительные, альтернативные пути, с помощью которых противовоспалительное действие и иммунодепрессия индуцируются после повреждения ЦНС, пути, которые не зависят от передачи сигналов цитокинов.Повреждение участков нервной системы, контролирующих нервно-иммунные взаимодействия (например, гипоталамуса), может привести к НЕЙРОГЕННЫМ противовоспалительным сигналам без первоначального вовлечения иммунных механизмов. Хотя это весьма правдоподобно, на удивление мало внимания уделяется таким механизмам, как клинически, так и экспериментально.

    Поскольку вегетативная система ЦНС «жестко связана» с вторичными лимфоидными органами, неудивительно, что нарушение этих цепей может привести к иммунной дисфункции.Большинство видов поражения ЦНС могут приводить к прямому повреждению симпатических структур ЦНС, участвующих в вегетативной нейроиммуномодуляции. Они расположены в головном мозге (лобная премоторная кора, таламус, гипоталамус, ретикулярная формация, гиппокамп, мозжечок и ствол головного мозга) и спинном мозге (латеральный столб и промежуточное ядро). Симпатические нейроны спинного мозга иннервируют мозговое вещество надпочечников, тимус, селезенку и лимфатические узлы 123 . Прямым примером того, как повреждение вегетативных центров управления может непосредственно влиять на иммунитет, может служить повреждение СНС спинного мозга (рис.3). После ТСМ периферическая вегетативная нервная система может выйти из-под супраспинального контроля и проявить сегментарную симпатическую автономию. Это приводит к «состоянию, подобному симпатическому рефлексу», которое, например, может вызвать приступы гипертонии, головную боль или даже остановку сердца 124 . Эти симптомы вегетативной дисфункции являются результатом стимуляции СНС ниже уровня повреждения и являются следствием преганглионарного повреждения, приводящего к деафферентации ЦНС от периферической вегетативной нервной системы 124 .Поскольку стимуляция симпатической нервной системы приводит к подавлению врожденного и адаптивного иммунитета, вегетативная дисфункция может сопровождаться иммунодепрессией. Таким образом, нарушение преганглионарных симпатических путей может вызвать «рефлекторный» отток симпатических волокон к лимфатическим органам, что приводит к иммунодепрессии. Это относится не только к ТСМ, так как вегетативная дисфункция также возникает по сходным механизмам после инсульта или ЧМТ, когда поражены структуры ствола или среднего мозга, отвечающие за симпатический контроль 125,126 .Например, поскольку прямая нервная связь от медиальной преоптической области к паравентрикулярному ядру является тормозной 127 , предполагается, что поражение преоптической области или ее волокон вызовет высвобождение кортикотропин-рилизинг-фактора из паравентрикулярного ядра с результирующей СНС. и активация оси HPA и снижение клеточного иммунитета.

    Рис. 3. Большинство типов повреждений ЦНС могут привести к прямому повреждению симпатических структур ЦНС, участвующих в вегетативной нейроиммуномодуляции.

    Поскольку вегетативная система ЦНС «жестко связана» с вторичными лимфоидными органами, нарушение этих цепей повреждениями может привести к иммунной дисфункции. На схеме показано, как преганглионарное поражение может увеличивать симпатическую активность (тоническую и рефлекторную). Поражение может быть на уровне коры, среднего мозга или спинного мозга. и | Обозначает наиболее простой случай, когда при поражении тормозного пути повышается тонус симпатической рефлекторной дуги. б | Демонстрирует, что тот же эффект может быть вызван поражениями, которые не проецируются непосредственно на преганглионарный нейрон.КА, катехоламины.

    Помимо хронической вегетативной дисфункции, травма симпатических преганглионарных нейронов или синаптическая деафферентация остро сопровождаются массивным высвобождением норадреналина в симпатические мишени, включая вторичные лимфоидные органы 128,129 . На более поздних стадиях после ТСМ наблюдается хроническое истощение высвобождения норадреналина из симпатических окончаний, что, как считается, вызывает гиперреактивность альфа-рецепторов 124,128 .

    Дальнейшее подтверждение концепции по крайней мере частично нейрогенной природы СВДС исходит из исследований латерализации вегетативной нервной системы в головном мозге.Латерализация структур вегетативной нервной системы 130,131 также может служить объяснением некоторых зависимых от локализации эффектов нервно-иммунных взаимодействий после поражения головного мозга 132 . Например, тяжесть иммунного дефицита после инсульта зависит от локализации. Было показано, что активность кожных Т-лимфоцитов ипсилатеральнее пораженного полушария головного мозга значительно снижена у пациентов с правосторонним гемипарезом по сравнению с левосторонним гемипарезом, что свидетельствует о более сильной иммуносупрессии при поражении правого полушария 133 .Более того, латерализация также отражается на вегетативной дисфункции после инсульта 134,135 . Интересно, что посттравматическая активация СНС была наиболее выражена при поражении островковой коры правого полушария 126 . Островковая кора получает проекции от ядра одиночного пути дорсального блуждающего комплекса в продолговатом мозге и проецируется на миндалевидное тело и латеральный гипоталамус. Таким образом, островковая кора играет важную роль в высшем контроле вегетативной нервной системы 136 .Следовательно, локализация (например, островковый инфаркт) и, в меньшей степени, размер инфаркта могут по-разному влиять на степень и тип вегетативной дисфункции у пациентов с инсультом 137 .

    Аналогично, после ТСМ степень вегетативной дисфункции и соответствующего иммунодефицита, который зависит от уровня поражения, коррелирует со степенью деафферентации симпатического оттока 124,138 . SCI выше грудного уровня 6 приводит к заметному уменьшению интактных симпатических волокон и супраспинальному контролю селезенки, а также сосудистой сети нижних конечностей 124 .Что касается иммунной системы, у полных тетраплегиков, которые повреждаются выше уровня симпатических путей оттока, наблюдается выраженное снижение пролиферации лимфоцитов, реактивности и функции NK-клеток. Более того, степень иммунной дисфункции у пациентов с ТСМ хорошо коррелировала со степенью деафферентации симпатического оттока, при этом более тяжелые травмы вызывали более тяжелую иммунную дисфункцию 53 .

    Только несколько исследований непосредственно касались нейрогенных механизмов, с помощью которых поражения ЦНС влияют на иммунную функцию.Однако имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что повреждение структур вегетативного контроля в ЦНС играет важную роль в индукции CIDS.

    Терапевтические последствия

    Пациенты с черепно-мозговой травмой подвержены высокому риску развития иммунодепрессии и бактериальных инфекций, которые являются основными причинами заболеваемости и смертности в этой популяции пациентов. Поэтому для клиницистов важно понимать, что пациенты с острыми поражениями ЦНС очень восприимчивы к инфекции.Несмотря на то, что это стандарт для пациентов с тяжелым поражением, следует рекомендовать тщательный мониторинг иммунологических и микробиологических параметров, а также раннее вмешательство против бактериальной инфекции даже в более легких случаях травмы, когда поражена ЦНС.

    Например, у пациентов с инсультом тщательная профилактика, раннее выявление и последующее лечение лихорадки и инфекции являются важнейшими элементами специализированной помощи при инсульте. Больные инсультных отделений получают больше жаропонижающих, антибиотиков и мероприятий по снижению аспирации, чем в общих отделениях, и, как следствие, реже встречаются инфекционные осложнения 139,140 .В результате за последнее десятилетие произошло заметное улучшение показателей выживаемости и исходов среди пациентов с инсультом, которые лечились в специализированных инсультных отделениях, по сравнению с теми, кто лечился в общих медицинских отделениях. Этот благоприятный эффект пребывания в инсультном отделении является значительным уже вскоре после начала лечения и сохраняется в течение как минимум 18 месяцев 141 . Для улучшения долгосрочной выживаемости после инсульта агрессивное лечение легочной инфекции так же важно, как и вторичная профилактика инсульта 140 .

    Повышенное внутричерепное давление (ВЧД) является частым осложнением черепно-мозговой травмы. Повышение ВЧД вызывает симпатическую активацию 142,143 и может привести к высвобождению TGFβ и других цитокинов из мозга в кровь (см. выше). Чтобы сохранить церебральное перфузионное давление и избежать сердечно-сосудистых, а также легочных осложнений, мониторинг и контроль ВЧД является основной целью у пациентов с повреждением ЦНС. Мы предлагаем добавить к списку негативных последствий внутричерепной гипертензии недопущение иммуносупрессии, вызванной активацией СНС.

    В настоящее время неясно, возможно ли прямое вмешательство против СВДС и будет ли оно эффективным для улучшения результатов. В таблице 3 перечислены потенциальные мишени для терапевтической модуляции CIDS. Следует отметить, что, кроме иммуноглобулинов 144 , ни одно из этих средств никогда не тестировалось по этому показанию. Ряд нежелательных побочных эффектов может серьезно ограничить использование некоторых из этих агентов. Кроме того, учитывая наше невежество в отношении «функций» CIDS (вставка 1), можно предположить, что его блокада может способствовать аутоагрессивным реакциям иммунной системы против ЦНС.Ясно, что необходимы дальнейшие фундаментальные исследования, прежде чем можно будет клинически протестировать прямое нацеливание на CIDS с помощью иммуномодуляции.

    Таблица 3 Потенциальные мишени для профилактики и лечения СВДС

    Выводы и перспективы на будущее

    Хотя изучение нервно-иммунных взаимодействий в последние десятилетия было смещено в сторону изучения воздействия иммунных клеток, вторгающихся в ЦНС, и их эффекторов, пониманию роли модуляции периферических иммунных функций пораженной ЦНС уделялось сравнительно мало внимания.Мы знаем, что повреждение ЦНС посредством высвобождения нейромодуляторов подавляет иммунную систему, что может привести к иммунодепрессии, разрушению иммунологических барьеров и, как следствие, к инфекции (рис. 4). Хотя выясняется, что взаимодействия между мозгом и иммунитетом после повреждения ЦНС имеют серьезные клинические последствия, многие вопросы еще предстоит решить (вставка 2). СВДС является прототипом патологических взаимодействий мозга и иммунитета: СВДС после экспериментального инсульта, ЧМТ или ТСМ может служить моделью для изучения механизмов и медиаторов контроля мозга над иммунитетом при патофизиологических состояниях.Что еще более важно, понимание CIDS может в конечном итоге привести нас к эффективным терапевтическим стратегиям, с помощью которых можно улучшить исход после повреждения ЦНС от множества заболеваний за счет устранения основной детерминанты плохого выздоровления.

    Рис. 4: Схема, обобщающая патофизиологические события, которые приводят от повреждения ЦНС к инфекции и ухудшению состояния пациента.

    Повреждение ЦНС (1a) вызывает нарушение нормально сбалансированного взаимодействия между иммунной системой и ЦНС.Вызывая локальное высвобождение иммуномодуляторов (2), таких как интерлейкины, повреждение ЦНС активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, а также симпатическую и парасимпатическую нервные системы. За счет высвобождения норадреналина, глюкокортикоидов и ацетилхолина устанавливается системный противовоспалительный ответ, который негативно влияет на функцию и состав врожденной и адаптивной иммунной систем. Вследствие возникающей иммунодепрессии (3) и разрушения иммунологических барьеров (4) развивается инфекция (5).Риск инфицирования еще больше повышается, поскольку эти пациенты госпитализируются в условиях интенсивной терапии, а само поражение ЦНС может привести к дисфагии, аспирации, дисфункции мочевого пузыря и т. д. (1b). Системная инфекция увеличивает заболеваемость и смертность у пациентов с поражением ЦНС и приводит к ухудшению исхода (6). IFNγ, интерферон-γ; ИЛ-4/10, интерлейкин-4/10; MHC II, главный комплекс гистосовместимости класса II; НЕТ, оксид азота.

    Коробка 1 | CIDS: случайность или выбор эволюции?

    Почему организмы реагируют на повреждение ЦНС столь явно неадекватно? Хотя синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), возможно, развился как защитный механизм против чрезмерного воспаления после инфекции или травмы, иммунодепрессию, вызванную повреждением ЦНС (CIDS), можно рассматривать как его нерегулируемый патофизиологический аналог.

    С другой стороны, CIDS мог развиться как защитная реакция. Во время повреждения ЦНС собственные эпитопы, которые в норме защищены от системной иммунной системы рядом механизмов, могут подвергаться действию адаптивного иммунитета. Это может «обучить» иммунную систему реагировать на собственные антигены в ЦНС и, в конечном итоге, привести к аутоиммунитету или аутоагрессии. Согласно этой концепции, путем глобального подавления врожденного и адаптивного иммунитета СВДС может помочь предотвратить посттравматическую аутоагрессию.Действительно, после инсульта и черепно-мозговой травмы в плазме крови можно определить специфические для мозга антигены 145 , а Т-клетки проникают в мозг 146,147 . В настоящее время нет эпидемиологических данных о том, что у пациентов с инсультом или черепно-мозговой травмой повышена частота аутоиммунных заболеваний ЦНС (таких как рассеянный склероз). Это может указывать на эффективный контроль аутоиммунитета в условиях травмы, что достигается ценой повышенной восприимчивости к инфекции.

    Однако интерпретация «функции» CIDS осложняется тем фактом, что определенная степень аутоиммунитета может быть необходима для восстановления и регенерации после повреждения ЦНС («защитный аутоиммунитет»).Согласно этой концепции, повреждение ЦНС вызывает целенаправленный аутоиммунный ответ, опосредованный Т-клетками, который снижает индуцированную повреждением дегенерацию в ЦНС 113 . Совершенно неизвестно, может ли CIDS быть связан с защитным аутоиммунитетом и каким образом.

    Коробка 2 | Открытые вопросы

    Хотя за последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в понимании физиологических взаимодействий между ЦНС и иммунной системой, мало что известно о патофизиологии взаимодействия этих двух «суперсистем».Было четко установлено, что повреждение ЦНС связано с повышенным риском инфекции, и хорошо известно, что инфекция и ее последствия являются важными факторами исхода после повреждения ЦНС. Также признано, что подавление иммунных реакций из-за гуморальных и нейрогенных сигналов после повреждения ЦНС, по крайней мере частично, лежит в основе повышенной восприимчивости к инфекциям. Однако предстоит ответить на множество вопросов, некоторые из которых приведены ниже.

    • Способствует ли парасимпатическая нервная система развитию иммунодепрессии, вызванной повреждением ЦНС (CIDS)? Как ЦНС чувствует, что она повреждена? Какие медиаторы, рецепторы, анатомические структуры и пути задействованы?

    • Каково дифференциальное значение нейрогенных и гуморальных механизмов СВДС?

    • Как локализация черепно-мозговой травмы влияет на тяжесть и характеристики СВДС? Можно ли использовать томографию головного мозга для прогнозирования риска развития СВДС?

    • Защищает ли CIDS ЦНС от аутоагрессии путем вторжения в иммунные клетки? Препятствует ли CIDS защитному аутоиммунитету?

    • Какие параметры полезны для мониторинга иммунного статуса пациентов с поражением ЦНС? Могут ли эти параметры определять специфическую терапию?

    • Следует ли лечить СВДС иммуномодуляцией? Если да, то как и когда следует лечить СВДС?

    Интеграция исходных клеток в клинический Международный прогностический индекс ЦНС улучшает прогнозирование рецидивов ЦНС при ДВККЛ | Кровь

    У пациентов с доступным COO (n = 933, 30 случаев рецидива ЦНС; дополнительная таблица 2) частота рецидивов ЦНС за 2 года составила 1.4% (95% ДИ, 0,0-3,2), 2,2% (95% ДИ, 0,9-3,5) и 9,6% (95% ДИ, 4,5-14,5) для низкого, среднего и высокого риска ЦНС- Подгруппы IPI, соответственно (рис. 1B). При однофакторном анализе у пациентов с ABC и неклассифицированной ДВККЛ риск рецидива в ЦНС был значительно выше, чем у пациентов с ПКДВККЛ (ОР 5,2; 95% ДИ 2,1–12,7; P = 0,0003; и ОР 4,2; 95% ДИ, 1,5-11,7; P = 0,005 соответственно). Двухлетняя частота рецидивов ЦНС составила 6,9%, 4,8% и 1,3% для пациентов с ABC, неклассифицированной и GCB DLBCL, соответственно.Не было выявлено значимой связи между двойной экспрессией BCL2/MYC и риском рецидива ЦНС при одномерном анализе (HR, 1,5; 95% ДИ, 0,7-3,5; P = 0,3196; 2-летняя частота рецидивов ЦНС: двойная экспрессия 4,0% по сравнению с недвойственными экспрессорами 2,2%; n = 688). В многофакторном анализе COO-доступной популяции (n = 933), ABC-подтипа (ОР, 5,2; 95% ДИ, 2,1-12,9; P = 0,0004), неклассифицированного COO-подтипа (ОР, 4,2; 95% ДИ , 1,5-11,7; P = 0,006) и высокий IPI ЦНС (HR, 4,0; 95% ДИ, 1.3-12,3; P = 0,02) были связаны с более высоким риском рецидива ЦНС (таблица 3). В многомерном анализе популяции с доступным статусом COO и двойной экспрессии BCL2/MYC (n = 688, 22 случая рецидива ЦНС; дополнительная таблица 2) не было влияния двойной экспрессии BCL2/MYC (HR, 0,8; 95). % ДИ, 0,3-2,1; P = 0,69) на риск рецидива ЦНС, тогда как подтипы ABC и неклассифицированный COO по-прежнему значимо связаны с более высоким риском рецидива ЦНС (таблица 4). В этой популяции высокий балл CNS-IPI не был значимо связан с риском рецидива ЦНС, хотя наблюдалась тенденция к более высокому риску (HR, 2.8; 95% ДИ, 0,8-9,4; P = .10).

    В целом, у 560 (39,5%) из 1418 пациентов были доступны результаты FISH. Двадцать пациентов (3,6%) имели как транслокаций BCL2 , так и MYC , из которых только у 1 пациента развился рецидив в ЦНС (данные FISH не были включены в статистический анализ из-за небольшого числа рецидивов в ЦНС при ДВККЛ с двойным попаданием) .

    CNS-IPI и COO были объединены (1 балл для высокого CNS-IPI, 1 балл для ABC или неклассифицированного COO) для создания модифицированной модели стратификации риска, CNS-IPI-C.Три подгруппы CNS-IPI-C были определены как имеющие низкий (нет фактора риска, n = 450 [48,2%]), промежуточный (1 фактор риска, n = 408 [43,7%]) и высокий (2 фактора риска, n = 75 [8,0%]) Риск рецидива ЦНС. Частота рецидивов ЦНС в течение 2 лет составила 0,5% (95% ДИ, 0,0-1,3), 4,4% (95% ДИ, 2,2-6,6) и 15,2% (95% ДИ, 5,4-24,0) соответственно, что привело к В 22 раза выше риск рецидива ЦНС в группах высокого и низкого риска (рис. 2; дополнительная таблица 3).

    Первичная лимфома центральной нервной системы

    СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
    Cai Q, Fang Y, Young KH.Первичная лимфома центральной нервной системы: молекулярный патогенез и достижения в лечении. Перевод Oncol 2019;12:523-38.

    Громмес С., Рубинштейн Дж.Л., ДеАнджелис Л.М., Феррери А.Дж.М., Бэтчелор Т.Т. Комплексный подход к диагностике и лечению впервые диагностированной первичной лимфомы ЦНС. Нейро Онкол 2019;21:296-305.

    Громмес С., Наяк Л., Тун Х.В., Бэтчелор Т.Т. Внедрение новых препаратов в лечение первичной лимфомы ЦНС. Нейро Онкол 2019;21:306-13.

    Labak CM, Holdhoff M, Bettegowda C, et al.Хирургическая резекция первичной лимфомы центральной нервной системы: систематический обзор. World Neurosurge 2019.

    Brandsma D, Bromberg JEC. Первичная лимфома ЦНС при ВИЧ-инфекции. Handb Clin Neurol 2018; 152: 177-86.

    Громмес С., ДеАнджелис Л.М. Первичная лимфома ЦНС. Дж. Клин Онкол 2017; 35: 2410-8.

    Хоанг-Суан К., Бесселл Э., Бромберг Дж. и др. Диагностика и лечение первичной лимфомы ЦНС у иммунокомпетентных пациентов: рекомендации Европейской ассоциации нейроонкологии.Ланцет Онкол 2015;16:e322-32.

    Абла О., Вайцман С., Блей Д.Ю. и др. Первичная лимфома ЦНС у детей и подростков: описательный анализ Международной совместной группы по первичной лимфоме ЦНС (IPCG). Clin Cancer Res 2011; 17:346-52.

    Байрактар ​​С., Байрактар ​​Ю.Д., Рамос Ю.С., Стефанович А., Лоссос И.С. Первичная лимфома ЦНС у ВИЧ-положительных и отрицательных пациентов: сравнение клинических характеристик, исходов и прогностических факторов. Дж. Нейронкол 2011; 101:257-65.

    Феррери А.Дж.Как я лечу первичную лимфому ЦНС. Кровь 2011;118:510-22.

    Виллано Дж.Л., Коши М., Шейх Х., Долечек Т.А., Маккарти Б.Дж. Возраст, пол и расовые различия в заболеваемости и выживаемости при первичной лимфоме ЦНС. Бр Дж. Рак 2011; 105:1414-8.

    Бхагавати С., Уилсон Д.Д. Первичная лимфома центральной нервной системы. Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 1830-4.

    Hochberg FH, Baehring JM, Hochberg EP. Первичная лимфома ЦНС. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3:24-35.

    Рубенштейн Дж.Л., Фридлянд Дж., Шен А. и др.Экспрессия генов и ангиотропизм при первичной лимфоме ЦНС. Кровь 2006;107:3716-23.

    ИНТЕРНЕТ
    Аутологичная трансплантация, Memorial Sloan Kettering Cancer Center. https://www.mskcc.org/cancer-care/diagnosis-treatment/cancer-treatments/blood-stem-cell-transplantation/autologous По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Batchelor T. Лечение и прогноз первичной центральной нервной системная лимфома, UpToDate. Последнее обновление: 06.02.2019. https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-primary-central-nervous-system-lymphoma По состоянию на сентябрь.24, 2019.

    Batchelor T, Loeffler JS. Клиническая картина, патологические особенности и диагностика первичной лимфомы центральной нервной системы, UpToDate. Последнее обновление: 04.12.2018. https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-pathologic-features-and-diagnosis-of-primary-central-nervous-system-lymphoma По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Брук I. Дифференциальный анализ абсцесса головного мозга Диагнозы, Медскейп. Последнее обновление: 27 октября 2017 г.
    https://reference.medscape.com/article/212946- Differential24, 2019.

    Gandhi RT, Токсоплазмоз у ВИЧ-инфицированных, UpToDate. Последнее обновление: 20.05.2019. https://www.uptodate.com/contents/toxoplasmosis-in-hiv-infected-patients По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Kaplan LD, Лимфомы, связанные со СПИДом: первичная лимфома центральной нервной системы, UptoDate. Последнее обновление: 30.04.2019. https://www.uptodate.com/contents/aids-related-lymphomas-primary-central-nervous-system-lymphoma По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    McPherson C, DiNapoli V. Биопсия головного мозга, Mayfield Brain & Spine.Последнее обновление: https://mayfieldclinic.com/pe-brainbiopsy.htm По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Первичная лимфома центральной нервной системы. Информационный центр генетических и редких заболеваний. Последнее обновление: 11.01.2016. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9318/primary-central-nervous-system-lymphoma По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Первичная лимфома центральной нервной системы, Orphanet. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=46135 По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Первичная лимфома центральной нервной системы, Канадское онкологическое общество.https://www.cancer.ca/en/cancer-information/cancer-type/non-hodgkin-lymphoma/non-hodgkin-lymphoma/more-types-of-nhl/primary-cns-lymphoma/?region=ab По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Лечение первичной лимфомы ЦНС. Национальный институт рака. Последнее обновление: 24 мая 2019 г. https://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/primary-cns-lymphoma-treatment-pdq По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Uppal G, Thomas TP. Токсоплазмоз ЦНС при ВИЧ, Medscape. Последнее обновление: 11.07.2017. https://emedicine.medscape.com/article/1167298-overview#a4 По состоянию на сентябрь.24, 2019.

    %PDF-1.6 % 259 0 объект >/Outlines 186 0 R/Metadata 256 0 R/AcroForm 260 0 R/Pages 250 0 R/StructTreeRoot 193 0 R/Type/Catalog/PageLabels 248 0 R>> эндообъект 186 0 объект > эндообъект 256 0 объект >поток UUID: 7fb5ca0a-fb59-42c0-baf1-9ceb3b1120c7adobe: DocId: INDD: 18ac0ec3-019e-11dd-A305-bfcaa5b2dc6cproof: pdf18ac0ec2-019e-11dd-A305-bfcaa5b2dc6cadobe: DocId: INDD: 71879f89-fc12-11dc-a18e-ed1d531dfc02

  • Прямой поток72.0072.00Inchesuuid:076AD64EDADDBB11A23CF4E6A3E3FD89uuid:066AD64EDADDBB11A23CF4E6A3E3FD89 ​​
  • DirectStream1200.001200.00Inchesuuid:10F137504EBFDA11B5519F0CC2744EC6uuid:0FF137504EBFDA11B5519F0CC2744EC6
  • ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:9EC9336FCE8FDD11B6C480F972852345uuid:98C9336FCE8FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:08BAE0C2CF8FDD11B6C480F972852345uuid:B0ACFE51CF8FDD11B6C480F972852345
  • Референсный поток72.0072.00Inchesuid:722E8D9DD18FDD11B6C480F972852345uuid:ADB6C487D18FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:D7C35817D28FDD11B6C480F972852345uuid:D6C35817D28FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:EB4B3A6AD38FDD11B6C480F972852345uuid:0EB914ADD28FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:0F7815D0D38FDD11B6C480F972852345uuid:0E7815D0D38FDD11B6C480F972852345
  • Референсный поток72.0072.00Inchesuid:3C3FEBBDD48FDD11B6C480F972852345uuid:9351B8B6D48FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:433A9F44D58FDD11B6C480F972852345uuid:423A9F44D58FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:87FCAD25D68FDD11B6C480F972852345uuid:86FCAD25D68FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:46739CDDD68FDD11B6C480F972852345uuid:45739CDDD68FDD11B6C480F972852345
  • Референсный поток72.0072.00Inchesuid:4A0D51E0D78FDD11B6C480F972852345uuid:440D51E0D78FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:D63FE1EBF78FDD11B6C480F972852345uuid:D53FE1EBF78FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:03CA0

    90DD118749EF9396F2B371uuid:D43A3242DA8FDD11B6C480F972852345
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:2070430EF88FDD11B6C480F972852345uuid:1F70430EF88FDD11B6C480F972852345
  • Референсный поток300.00300.00Inchesuuid:3A1DD9D4D08FDD11900DEC4F34E54830uuid:BB05D0BED08FDD11900DEC4F34E54830
  • ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:BB9B85F7D08FDD11900DEC4F34E54830uuid:E998FDE6D08FDD11900DEC4F34E54830
  • ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:57FF7A71D58FDD11900DEC4F34E54830uuid:F3E37A36D58FDD11900DEC4F34E54830
  • ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid:BF98971DD68FDD11900DEC4F34E54830uuid:A188B808D68FDD11900DEC4F34E54830
  • Референсный поток300.00300.00Inchesuid:D544082ED98FDD11900DEC4F34E54830uuid:8C7C2723D98FDD11900DEC4F34E54830
  • ReferenceStream300.00300.00Inchesuuid:1EA71620F88FDD11B6C480F972852345uuid:1DA71620F88FDD11B6C480F972852345
  • 2008-10-20T13:18:02-05:002010-03-16T15:23:42-05:002010-03-16T15:23:42-05:00Adobe InDesign CS3 (5.0.2)
  • JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD /7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGQAAAAAAQUAAnZw/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAEA AMIDAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwDrfqx9WPq3kfVvpN9/ScG223Bxn2WPxqnOc51TC5znFkkkpKdL/mn9Vf8Aym6f/wCw tP8A6TSUs76q/VRjS93R+nhrQST9lp4H/W0lOXs/xa/9w+mf+wlf/pJJStn+LX/uH0z/ANhK/wD0 kkpWz/Fr/wBw+mf+wlf/AKSSU2sHpX1E6k5zMHpvTbnVgFwbiVCAfjUElNv/AJp/VX/ym6f/AOwt P/pNJSv+af1V/wDKbp//ALC0/wDpNJSv+af1V/8AKbp//sLT/wCk0lK/5p/VX/ym6f8A+wtP/pNJ Св8Амн9Вф/Кбп/8А7С0/+к0лК/5п/ВХ/АМпун/8АсЛТ/АОК0лК/5п/ВХ/вАпун/+втП/АКЦУр/м n9Vf/Kbp/wD7C0/+k0lK/wCaf1V/8pun/wDsLT/6TSUr/mn9Vf8Aym6f/wCwtP8A6TSUr/mn9Vf/ ACm6f/7C0/8ApNJSv+af1V/8pun/APsLT/6TSUr/AJp/VX/ym6f/AOwtP/pNJSPJ+rn1PxKH5OT0 np1dVYlzji1QBx2rSUgwelfUTqTnMwem9NudWAXBuJUIB+NQSU2/+af1V/8AKbp//sLT/wCk0lK/ 5p/VX/ym6f8A+wtP/pNJSv8Amn9Vf/Kbp/8A7C0/+k0lK+qf/iV6N/6b8X/zzWkp1klNfqD314GT ZXBc2mxzZ1EhpIlJT4t0/P69ksab7amuIkhuLhxz/wCFikp3MbFz7vpZMc8Y2F/7xo0i3Wxfq9df G/LsE+GPg+H/AISSpTu9P+q9+IDZR1XLx3WASaqcBsjnWMBBLc/Y3Uf/AC96h/23g/8AvAkpX7G6 j/5e9Q/7bwf/AHgSUr9jdR/8veof9t4P/vAkpX7G6j/5e9Q/7bwf/eBJSv2N1H/y96h/23g/+8CS lfsbqP8A5e9Q/wC28H/3gSUr9jdR/wDL3qH/AG3g/wDvAkpX7G6j/wCXvUP+28H/AN4ElK/Y3Uf/ AC96h/23g/8AvAkpX7G6j/5e9Q/7bwf/AHgSUr9jdR/8veof9t4P/vAkpX7G6j/5e9Q/7bwf/eBJ Sv2N1H/y96h/23g/+8CSIndEz3tLX9cz3NPINeCR/wC2CSmx03pb+nue5+Zdl7wABczHZtjw+zY1 B++UlN9JSklKSU5P1T/8SvRv/Tfi/wDnmtJTrJKQZo3YWQ3xqeP+iUlPmHT+nw0AN7eA8UUPS4HT yY0PfsElPS4eE2poc4ajsQPBJKXIzcLD9MZd9WP6rtlQte1m9wE7W7iJMBBTOi+jJqbfj2Muqf8A RfW4OaYMaObISUkSUsSGgucYA1JPACSmNVtV9bbqHtsreA5j2EOa4HggjQpKWuyKMdrXZFjKmve2 tpe4NBe87WNExq4maElJELIRmYhZdYL6yzFJbkO3tiotaHuFhn2w0gmeySkoIIkag8FJS6SkWRk4 2JX6uVaylkxvscGNnnlxHgkpezIoqsqptsYyy8ltTHOAc8tBe4MB1MNBOiSkiSmtZ1Hp9NV19uVT XViu2ZFjrGhtToadtjiYaYcND4pKRt630ZzzU3PxS9u+Wi5hI9MB9kjd+a1wJ8ElJcXPwc4F2FkV ZIAa4ml7bAA8S0+0nkcJKbCSlJKUkpyfqn/4lejf+m/F/wDPNaSnWSUjyBOPaPFjh+BSU8l0/p8g Q3t+75ooelw8JlTdzgJ10IhJLcQU5PXemZvUremOw3srGFmDKtc5212wVXUxX+itBP6Xukpou+r3 WWZLjj9Qt9CqrDbRvvsDnupc77UbmsaGzewxvEkh4RKSkNv1f+srshlgzy6tho9v2q+v2tyLbL2E Vsh04721hx1lu7Q6pKbFnROs3dAp6fdkB+Xj5jchrjkXQ+mvJ9ZlT79vqT6UMkg666pKc3D+q31p 6f0+nBxMxjK68bGrtqblXjdZULmWmqx9Nnotch2n2t5bEaykp1eudBz+r9Pq6d6+lFO5uQ57Ra7L YGiqxw+zvbAMuJbBngBJTWPRfrPZkWZtmU3e62t32VmXe2l1TqGV31bhVLCLm+oxwaT20BKSmvlf Vf6xepnW4GUyizMuvfP2m8AsfhMxqtzG17d7b62v3RMaT2SU6N3ROsijNdjZ7xfkGl9LX22ba9vp nIqa6HbW2bCGuDJbuMDskpP03pnV8TPddk5rr8d2MyrZa82OFrG1j1BFdTRMO3aa6h36gpTn1fVz rh6h0vKzctuUzBe11zXW2e93oX0WXNGzmx1oJZ9EAQPpFJTX6t9Veu5WVk34OSxhflW5mNa7IvY+ tz8J+JW0NYxwbstO7Q6t0I7JKdXpvT+vY+dflZ+SL2lr/RrbaRWS9wcxjqjR7PTA272uM8lqSnKy vqr1t+J1bGosod+2sSL/AFbCAzMMhz2eniiWFruT7tAkp0MjoPUPt+Ll02MvFNGey1+RYRY6zNdU 9gGyiNjPS2jiGxpokpP9XOg/sjExnZRFmfXhY+DbY1xczZjAhra/ZXpLidROqSnZSUpJSklOT9U/ /Er0b/034v8A55rSU6ySmL27mOb4gj70lNbGwK6BBgwO0pKbaSlJKczrfXsboTKn5NdlguJa3040 2xzuI8UlOT/44PS/+4+R9zP/ACaSlf8Ajg9L/wC4+R9zP/JpKV/44PS/+4+R9zP/ACaSlf8Ajg9L /wC4+R9zP/JpKV/44PS/+4+R9zP/ACaSlf8Ajg9L/wC4+R9zP/JpKV/44PS/+4+R9zP/ACaSlf8A jg9L/wC4+R9zP/JpKV/44PS/+4+R9zP/ACaSlf8Ajg9L/wC4+R9zP/JpKV/44PS/+4+R9zP/ACaS lf8Ajg9L/wC4+R9zP/JpKb/RfrThdbynYmPVbW5lZtJs2xALW/muP7ySnaSUpJSklKSUpJTk/VP/ AMSvRv8A034v/nmtJTrJKUkpSSlJKUkp57639Rx+n04zr8OrND3PAFwkNgDUaFJTzh/OTp3/AJS4 f3f+YpKV/wA5Onf+UuH93/mKSlf85Onf+UuH93/mKSlf85Onf+UuH93/AJikpX/OTp3/AJS4f3f+ YpKV/wA5Onf+UuH93/mKSlf85Onf+UuH93/mKSlf85Onf+UuH93/AJikpX/OTp3/AJS4f3f+YpKV /wA5Onf+UuH93/mKSlf85Onf+UuH93/mKSlf85Onf+UuH93/AJikpNi/XCnCsNuJ0rGoeRtLq/aS CQY0b5JKfQGO3Ma7xAP3pKZJKUkpSSlJKcn6p/8AiV6N/wCm/F/881pKdZJSklKSUpJSklOJ9Z8z q+JVju6TjnIc5zhYBUbYAAj6PCSnn/219cf/ACud/wCwj/7klK/bX1x/8rnf+wj/AO5JSv219cf/ ACud/wCwj/7klK/bX1x/8rnf+wj/AO5JSv219cf/ACud/wCwj/7klK/bX1x/8rnf+wj/AO5JSv21 9cf/ACud/wCwj/7klK/bX1x/8rnf+wj/AO5JSv219cf/ACud/wCwj/7klK/bX1x/8rnf+wj/AO5J Sv219cf/ACud/wCwj/7klK/bX1x/8rnf+wj/AO5JTq/VzO67m5z6ur4ZppFRc1zqDWC8OYANzh5E pKemSUpJSklKSUpJTk/VP/xK9G/9N+L/AOea0lOskpSSlJKUkpSSnF+suN1zJroHRLHVua53q7Xh kggRykpwf2X9fP8AuQ//ALeH96Slfsv6+f8Ach//AG8P70lK/Zf18/7kP/7eH96Slfsv6+f9yH/9 vD+9JSv2X9fP+5D/APt4f3pKV+y/r5/3If8A9vD+9JSv2X9fP+5D/wDt4f3pKZM6X9et7d+RZtkb v0w4790lPYYdD8XFqx7LXXurbtNr9XO8zJKSkySlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpyfqn/4lejf+m/F/ 881pKdZJSySmPpv/ANI77m/+RSUr03/6R33N/wDIpKV6b/8ASO+5v/kUlMLC2qPVvLJ43Fgn72pK Evj/wDctv8AnV/3JKV6+P8A9y2/51f9ySlevj/9y2/51f8AckpXr4//AHLb/nV/3JKV6+P/ANy2 /wCdX/ckpXr4/wD3Lb/nV/3JKV6+P/3Lb/nV/wBySlevj/8Actv+dX/ckpXr4/8A3Lb/AJ1f9ySl evj/APctv+dX/ckpXr4//ctv+dX/AHJKV6+P/wBy2/51f9ySlevj/wDctv8AnV/3JKSMixu6u4vb 4t2Efg1JTNrS3lxd8Y/gAkpkkpSSlJKcn6p/+JXo3/pvxf8AzzWkp1klMX/Qd8Ckp41//OQFzhkV hok61cD7klI/tHXv+5lH+YP7klNzpv7d+20nKuY+jd7gK4kdtYSU3PrdSy6rGD+n3dRhzvbQ5zSz QanYx/KSnmvsVP8A87md/wBuW/8ApBJSvsVP/wA7md/25b/6QSUr7FT/APO5nf8Ablv/AKQSUr7F T/8AO5nf9uW/+kElK+xU/wDzuZ3/AG5b/wCkElK+xU//ADuZ3/blv/pBJSvsVP8A87md/wBuW/8A pBJTtdK+qvSM/Dbk5ODfh3FxBpssduAB59zWc/BJTc/5kdA/0dn/AG4UlK/5kdA/0dn/AG4UlK/5 kdA/0dn/AG4UlK/5kdA/0dn/AG4UlK/5kdA/0dn/AG4UlOr07p2N0vGGJiAtqaS4BxkyedUlNpJS klKSUpJTk/VP/wASvRv/AE34v/nmtJTrJKYv+g74FJTxnVOpZtV92G6zBFTht2XGwPLHD87afNJT kbaP3el/513/AJNJT0PQs/Ly8kVW2Yj6q2iBjF5cDIANeeIlJT1TnNb9IgT4mElMfVq/fb94SUr1 av32/eElK9Wr99v3hJSvVq/fb94SUr1av32/eElK9Wr99v3hJSvVq/fb94SUr1av32/eElK9Wr99 v3hJSvVq/fb94SUr1av32/eElK9Wr99v3hJSvVq/fb94SUu17HGGuBPkZSUySUpJSklKSU5P1T/8 SvRv/Tfi/wDnmtJTrJKWdG0zxBlJTk2VdEtdvtrL3HlzqXE/ea0lMfs3QP8AQj/tg/8ApNJSXHZ0 eqwfZ2mtziB7anNnXST6YSU1PrbXjWVY32jCvzgHOgUEgt0Gp2tckp5r7N0z/wAos/8Azn/+k0lK +zdM/wDKLP8A85//AKTSUr7N0z/yiz/85/8A6TSUr7N0z/yiz/8AOf8A+k0lK+zdM/8AKLP/AM5/ /pNJSvs3TP8Ayiz/APOf/wCk0lK+zdM/8os//Of/AOk0lK+zdM/8os//ADn/APpNJSvs3TP/ACiz /wDOf/6TSUr7N0z/AMos/wDzn/8ApNJSvs3TP/KLP/zn/wDpNJSvs3TP/KLP/wA5/wD6TSUr7N0z /wAos/8Azn/+k0lN3pOVj9KyvXw+iZrh3N9IueXOAa4tPev+Skp7dJSklKSUpJTk/VP/AMSvRv8A 034v/nmtJTrJKUkp5b6wMszM8tf03NubSAxluPZsY4h4TGw+KSnM/Z3/AJqup/8Ab3/qNJTu/Vk2 0Osw/sGVi1kG31cl++Xe1u0e1vZJSvrZZXXVj+p1K3pkudDqWvdv0Gh9N7eElPN/acf/AOefL/7a v/8ASqSlfacf/wCefL/7av8A/SqSlfacf/558v8A7av/APSqSlfacf8A+efL/wC2r/8A0qkpX2nH /wDnny/+2r//AEqkpX2nH/8Anny/+2r/AP0qkpX2nH/+efL/AO2r/wD0qkpX2nH/APnny/8Atq// ANKpKV9px/8A558v/tq//wBKpKV9px//AJ58v/tq/wD9KpKV9px//nny/wDtq/8A9KpKV9px/wD5 58v/ALav/wDSqSlfacf/AOefL/7av/8ASqSlfacf/wCefL/7av8A/SqSnvcOmzGxase203vrYGut dMvIEbjJdz8UlJklKSUpJTk/VP8A8SvRv/Tfi/8AnmtJTrJKWMwdvPaUlPFdewPtPVLbMrCy77AG g2YtDnVEbRG0+p96SnP/AGRjf+VvUv8A2Hd/6USU7P1XxXYmZY3FxMnG9Rg3vy6XMaQ08NdvPu1S U6v1iblGuj7K7DaZdu+2xHA+HUBSU4mzq/8ApOi/9D/yKSlbOr/6Tov/AEP/ACKSlbOr/wCk6L/0 P/IpKVs6v/poi/8AQ/8AIpKVs6v/AKTov/Q/8ikpWzq/+k6L/wBD/wAikpWzq/8ApOi/9D/yKSlb Ор/6Тов/АЭП/ACKSlbOr/wCk6L/0P/IpKVs6v/poi/8AQ/8AIpKVs6v/AKTov/Q/8ikpWzq/+k6L /wBD/wAikpWzq/8ApOi/9D/yKSlbOr/6Tov/AEP/ACKSnc6Hf1e+y39o34t7GgbfsrtxBM/SSU66 SlJKUkpyfqn/AOJXo3/pvxf/ADzWkp1klKSU8d9Ysc09Rsuvrx2svM1utybay4NDQfaxwCSnLnH/ AO6X/sZf/wCTSU7n1Yw7DlDNZVR6ADmerVfbb7tNNr3EJKbn1poF1WOD013U4c72te9mzQa/o/FJ Tz32Bv8A869v/b9ySlfYG/8Azr2/9v3JKV9gb/8AOvb/ANv3JKV9gb/869v/AG/ckpX2Bv8A869v /b9ySlfYG/8Azr2/9v3JKV9gb/8AOvb/ANv3JKV9gb/869v/AG/ckpX2Bv8A869v/b9ySlfYG/8A zr2/9v3JKV9gb/8AOvb/ANv3JKV9gb/869v/AG/ckpX2Bv8A869v/b9ySlfYG/8Azr2/9v3JKej+ q+HVj411zenu6ZZY8NdW573lzWCWu/Sebykp20lKSUpJTk/VP/xK9G/9N+L/AOea0lOskpha4sqe 8GC1pIJ1Gg8klPG29ez7jNmVjOjgOxLnR8JYkph+2Mv/ALkYn/sHb/6TSU6PQ+o9SzMxtDMjHdUw Gy2tmPZUS0Q3Qua0TJCSK31vswq6sY5uTkYwLn7Tjckw36WoSU8z9o6H/wCWfUvuH/k0lK+0dD/8 s+pfcP8AyaSlfaOh/wDln1L7h/5NJSvtHQ//ACz6l9w/8mkpX2jof/ln1L7h/wCTSUr7R0P/AMs+ pfcP/JpKV9o6H/5Z9S+4f+TSUr7R0P8A8s+pfcP/ACaSlfaOh/8Aln1L7h/5NJSvtHQ//LPqX3D/ AMmkpX2jof8A5Z9S+4f+TSUr7R0P/wAs+pfcP/JpKV9o6H/5Z9S+4f8Ak0lOp0nouh2qqy7D6nnb a3bXbzt1In94pKei6P0j9kstZ9ptyfVIM3GS2J4+9JTopKUkpSSnJ+qf/iV6N/6b8X/zzWkp1klI 759GyJna7g7Tx+8eElPC+lneOX/7lsf/ANJpKV6Wd45f/uWx/wD0mkp0vq8zKb1Os2/aNu13851C nJbx/oq2AlJTpfWW3NqroOFm42CS5245W2HCBo3dXYkpwftfXP8Ay96Z99f/ALzpKV9r65/5e9M+ +v8A950lK+19c/8AL3pn31/+86Slfa+uf+XvTPvr/wDedJSvtfXP/L3pn31/+86Slfa+uf8Al70z 76//AHnSUr7X1z/y96Z99f8A7zpKV9r65/5e9M++v/3nSUr7X1z/AMvemffX/wC86Slfa+uf+XvT Pvr/APedJSvtfXP/AC96Z99f/vOkpX2vrn/l70z76/8A3nSUr7X1z/y96Z99f/vOkpt9Kz+qV51P 23rWBdjl0PqqLA50ghoEUs7x3SU9akpSSlJKUkpyfqn/AOJXo3/pvxf/ADzWkp1klMLiBS8kAgNM h4HHfySU8ScrBn24/RAPMu/8gkpX2rD/AO4/RPvd/wCQSU3OkZ2FX1Gk7OlU7iWb8Yu9WXAhobLR yYSU6f1koyr66BjdPq6iQ525tpjZoNR7m8pKcL7B1X/53MX7x/6VSUr7B1X/AOdzF+8f+lUlK+wd V/8AncxfvH/pVJSvsHVf/ncxfvH/AKVSUr7B1X/53MX7x/6VSUr7B1X/AOdzF+8f+lUlK+wdV/8A ncxfvH/pVJSvsHVf/ncxfvH/AKVSUr7B1X/53MX7x/6VSUr7B1X/AOdzF+8f+lUlK+wdV/8Ancxf vH/pVJSvsHVf/ncxfvH/AKVSUr7B1X/53MX7x/6VSUuzD6vW9r2fV3Fa5pBaQ4aEf9dSU9pWXura bBteQC4eBjUJKZJKUkpSSnJ+qf8A4lejf+m/F/8APNaSnWSUwuk0vAmdpjbqeOySnjfQzv8ARdU/ 7YoSUr0M7/RdU/7YoSU2um4eXdm1Ns+30tad5dfTS1nt920luuqSmx9cmdOfTijqDMl4Dn7Psu2Q YbO7eCkp5f7P9Wv9B1T/AMC/8gkpX2f6tf6Dqn/gX/kElK+z/Vr/AEHVP/Av/IJKV9n+rX+g6p/4 F/5BJSvs/wBWv9B1T/wL/wAgkpX2f6tf6Dqn/gX/AJBJSvs/1a/0HVP/AAL/AMgkpX2f6tf6Dqn/ AIF/5BJSvs/1a/0HVP8AwL/yCSlfZ/q1/oOqf+Bf+QSUr7P9Wv8AQdU/8C/8gkpX2f6tf6Dqn/gX /kElK+z/AFa/0HVP/Av/ACCSnS6N9W+gda9b0vt9PobZ9Y1id+7iKz+6kp6Xov1dwuhOtdiPtebw 0O9UtMbZiNrG+KSnUSUpJSklOT9U/wDxK9G/9N+L/wCea0lOskpheYpsI7NPB29v3u3xSU8Icp7j J9Un/wBPNKSLfaXf8L/7maUlO99V8x9jrcUt9oHqb3ZteY6dGxFeoCskv1mvsproNfUR02XOlzml 2/QaaA8JKcD7dlf/ADzM/wC23f8AkUlK+3ZX/wA8zP8Att3/AJFJSvt2V/8APMz/ALbd/wCRSUr7 dlf/ADzM/wC23f8AkUlK+3ZX/wA8zP8Att3/AJFJSvt2V/8APMz/ALbd/wCRSUr7dlf/ADzM/wC2 3f8AkUlK+3ZX/wA8zP8Att3/AJFJSvt2V/8APMz/ALbd/wCRSUr7dlf/ADzM/wC23f8AkUlK+3ZX /wA8zP8Att3/AJFJSvt2V/8APMz/ALbd/wCRSUr7dlf/ADzM/wC23f8AkUlK+3ZX/wA8zP8Att3/ AJFJT0X1czq8jHfjuz29RvYS91jWlsNOgGoHgkp2ElKSUpJTk/VP/wASvRv/AE34v/nmtJTrJKR3 /wAzZ39ru27t+73SU8Nss/7j/wDwoZ/ekp0sPoOVm47chjsSoOkbLenVseIMatKSm9hdD6nhXttp ycWsEj1BTiMrLmgyW7mlJSX6xtynV0fZsbDyjuduGaGkN0H0NzmpKcP0urf+VXRf82v/ANKpKV6X Vv8Ayq6L/m1/+lUlK9Lq3/lV0X/Nr/8ASqSlel1b/wAqui/5tf8A6VSUr0urf+VXRf8ANr/9KpKV 6XVv/Кров+bX/wClUlK9Lq3/AJVdF/za/wD0qkpXpdW/8qui/wCbX/6VSUr0urf+VXRf82v/ANKp KV6XVv8Ayq6L/m1/+lUlK9Lq3/lV0X/Nr/8ASqSlel1b/wAqui/5tf8A6VSUr0urf+VXRf8ANr/9 KpKV6XVv/Кров+bX/wClUlPQ9CxjXietdi4uLkPJDvsjWhpaD7dWl0/ekp00lKSUpJTk/VP/AMSv Rv8A034v/nmtJTrJKUkpSSlJKUkpwPrbXjWVY32jCvzgHOgUEgt0Gp2tckp5r7N0z/yiz/8AOf8A +k0lK+zdM/8AKLP/AM5//pNJSvs3TP8Ayiz/APOf/wCk0lK+zdM/8os//Of/AOk0lK+zdM/8os// ADn/APpNJSvs3TP/ACiz/wDOf/6TSUr7N0z/AMos/wDzn/8ApNJSvs3TP/KLP/zn/wDpNJSvs3TP /KLP/wA5/wD6TSUr7N0z/wAos/8Azn/+k0lK+zdM/wDKLP8A85//AKTSUr7N0z/yiz/85/8A6TSU r7N0z/yiz/8AOf8A+k0lK+zdM/8AKLP/AM5//pNJT1h2YzA+g9PqwL8KnHEsN8ndvc5xALmt7lJT uJKUkpSSnJ+qf/iV6N/6b8X/AM81pKdZJSklKSUpJSklOB9bLK66sf1OpW9MlzodS17t+g0Ppvbw kp5v7Tj/APzz5f8A21f/AOlUlK+04/8A88+X/wBtX/8ApVJSvtOP/wDPPl/9tX/+lUlk+04//wA8 +X/21f8A+lUlK+04/wD88+X/ANtX/wDpVJSvtOP/APPPl/8AbV//AKVSUr7Tj/8Azz5f/bV//pVJ SvtOP/8APPl/9tX/APpVJSvtOP8A/PPl/wDbV/8A6VSUr7Tj/wDzz5f/AG1f/wClUlK+04//AM8+ X/21f/6VSU6+J9X+pZ2MzLxvrDlOqtEscRYJExwb/JJSX/mp1n/y/wAr/p/+9CSlf81Os/8Al/lf 9P8A96ElOp0XpWZ0z1vtfULc/wBXbt9Xd7Nu6Y3WP53fgkp00lKSUpJTk/VP/wASvRv/AE34v/nm тЖТрЖКУкпССлЖКУкпп9Ртскав14Ц6СЗДСвбфП8АСЭспКаП2вИ/8он/фР/5ЖЖСвтеР/5РП8Аво/8 kkptYMZW/wC09N+ybI2+oK3bpmY2F3EJKbX2TF/0Nf8AmD+5JSvsmL/oa/8AMH9ySlfZMX/Q1/5g /uSUr7Ji/wChr/zB/ckpX2TF/wBDX/mD+5JSvsmL/oa/8wf3JKV9kxf9DX/mD+5JSvsmL/oa/wDM H9ySkrWtY0NYA1o4AEBJS6SlJKUkpSSlJKUkpyfqn/4lejf+m/F/881pKdZJSklKSUpJSklKSUpJ SklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU5P1T/8SvRv/Tfi/wDnmtJTrJKWJgEg THYcn70lNT7dk/8Alfk/52P/AO9CSlfbsn/yvyf87H/96ElK+3ZP/lfk/wCdj/8AvQkpX27J/wDK /J/zsf8A96ElK+3ZP/lfk/52P/70JKV9uyf/ACvyf87H/wDehJSvt2T/AOV+T/nY/wD70JKV9uyf /K/J/wA7H/8AehJSvt2T/wCV+T/nY/8A70JKV9uyf/K/J/zsf/3oSUr7dk/+V+T/AJ2P/wC9CSlf bsn/AMr8n/Ox/wD3oSUr7dk/+V+T/nY//vQkpX27J/8AK/J/zsf/AN6ElK+3ZP8A5X5P+dj/APvQ kpX27J/8r8n/ADsf/wB6ElK+3ZP/AJX5P+dj/wDvQkpX27J/8r8n/Ox//ehJSXHyLbiRZjW48cGw 1х5enZYkpOkpSSlJKcn6p/+JXo3/pvxf/PNaSnWSUjyI9CyeNjuZjj+Tqkp4CcT/uv/AJnUP/Sq SlTif91/8zqH/pVJSpxP+6/+Z1D/ANKpKVOJ/wB1/wDM6h/6VSUqcT/uv/mdQ/8ASqSlTif91/8A M6h/6VSUqcT/ALr/AOZ1D/0qkpU4n/df/M6h/wClUlKnE/7r/wCZ1D/0qkpU4n/df/M6h/6VSUqc T/uv/mdQ/wDSqSlx9lPh3f8AzeoD/wBHJKWnE/7r/wCZ1D/0qkpU4n/df/M6h/6VSUqcT/uv/mdQ /wDSqSlTif8Adf8AzOof+lUlKnE/7r/5nUP/AEqkpLi11X5FdNh3b1HuAZubngT2kuuhJT3rd20b 43QN0cT3hJS6SlJKUkpyfqn/AOJXo3/pvxf/ADzWkp1klMLY9J+6Y2mdvMR2SU8t6PRP3Oq/dkJK V6PRP3Oq/dkJKbXT8zpfTnvfRV1FxeIPq13PGmum4JKbv/OLE/7j5n/sNZ/5FJSv+cWJ/wBx8v8A 9h7P/IPKV/zixP8AuPmf+w1n/kUlK/5xYn/cfM/9hrP/ACKSlf8AOLE/7j5n/sNZ/wCRSUr/AJxY n/cfM/8AYaz/AMikpX/OLE/7j5n/ALDWf+RSUr/nFif9x8v/ANh7P/IpKV/zixP+4+Z/7DWf+RSU zZ1zHtDvTquDmiSyyt7HR4hpbJSU6DHb2NdEbgDHPKSmSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKcn6p/8AiV6N /wCm/F/881pKdZJTGwltbnCZAJ9up47Skp5Q9U69JizLA7Tg0n/3aSUr9qde/wBLl/8AsDT/AO9S SlftTr3+ly//AGBp/wDepJSv2p17/S5f/sDT/wC9SSlftTr3+ly//YGn/wB6klK/anXv9Ll/+wNP /vUkpX7U69/pcv8A9gaf/epJSv2p17/S5f8A7A0/+9SSlftTr3+ly/8A2Bp/96klK/anXv8AS5f/ ALA0/wDvUkpX7U69/pcv/wBgaf8A3qSUr9qde/0uX/7A0/8AvUkpieodbc7c52UXREnApJj/ANIK lLjqfXgIFmWAP+6NP/vUkpf9qde/0uX/AOwNP/vUkpX7U69/pcv/ANgaf/epJSv2p17/AEuX/wCw NP8A71JKSY3V+r13sfk/bL6hO6sYdTC7T94ZJhJT0mNecmhl5rfTvE+naA17f6wBKSkqSlJKUkpy fqn/AOJXo3/pvxf/ADzWkp1klI7xNFg5ljhxPbwCSngf2cz/AEA/9gcj/wAmkpX7OZ/oB/7BZH/k 0lK/ZzP9AP8A2ByP/JpKV+zmf6Af+wOR/wCTSU6GL9VLcqht7Bisa6YbZRYxwglurTZ5JKS/8zMj xwv+2rP/AEokpX/MzI8cL/tqz/0okpX/ADMyPHC/7as/9KJKV/zMyPHC/wC2rP8A0okpX/MzI8cL /tqz/wBKJKV/zMyPHC/7as/9KJKV/wAzMjxwv+2rP/SiSlf8zMjxwv8Atqz/ANKJKV/zMyPHC/7a с/8ASiSlf8zMjxwv+2RP/SiSlf8AMzI8cL/tqz/0okpX/MzI8cL/ALas/wDSiSlf8zMjxwv+2RP/ AEokp6qpr2VMbYQXtaA4jQEgawkpmkpSSlJKcn6p/wDiV6N/6b8X/wA81pKdZJTC3ca3hk7tp2xo ZjtKSnmPQ+s37mf/AOxOL/5BJSvQ+s37mf8A+xOL/wCQSUr0PrN+5n/+xOL/AOQSUr0PrN+5n/8A sTi/+QSUr0PrN+5n/wDsTi/+QSUyrxvrG+xrbBnVsc4BzzkYp2gnUwGTokp0/wBjZf8A5a5n31/+ k0lK/Y2X/wCWuZ99f/pNJSv2Nl/+WuZ99f8A6TSUr9jZf/lrmffX/wCk0lK/Y2X/AOWuZ99f/pNJ Sv2Nl/8AlrmffX/6TSUr9jZf/lrmffX/AOk0lK/Y2X/5a5n31/8ApNJSv2Nl/wDlrmffX/6TSUr9 jZf/AJa5n31/+k0lK/Y2X/5a5n31/wDpNJSv2Nl/+WuZ99f/AKTSU6GLS/HobS+197mzNtkbnSSd doA7pKSpKUkpSSnl/qx9Z/q3j/VvpNF/VsGq2rBxmWVvyamua5tTA5rml8ggpKdL/nZ9Vf8Ay56f /wCxVP8A6USUr/nZ9Vf/AC56f/7FU/8ApRJSv+dn1V/8uen/APsVT/6USUr/AJ2fVX/y56f/AOxV P/pRJSv+dn1V/wDLnp//ALFU/wDpRJSv+dn1V/8ALnp//sVT/wClElK/52fVX/y56f8A+xVP/pRJ Св8АнЗ9Вф/Лнп/8А7ФУ/+лЭлК/52фВХ/АМуэн/8АСВТ/АОлЭлК/52фВХ/вАуэн/+хВП/АКУСУР/н Z9Vf/Lnp/wD7FU/+lElK/wCdn1V/8uen/wDsVT/6USUr/nZ9Vf8Ay56f/wCxVP8A6USUr/nZ9Vf/ AC56f/7FU/8ApRJSv+dn1V/8uen/APsVT/6USUr/AJ2fVX/y56f/AOxVP/pRJSv+dn1V/wDLnp// ALFU/wDpRJSv+dn1V/8ALnp//sVT/wClElK/52fVX/y56f8A+xVP/pRJSv8AnZ9Vf/Lnp/8A7FU/ +lElK/52fVX/AMuen/8AsVT/AOlElK/52fVX/wAuen/+xVP/AKUSUR/nZ9Vf/Lnp/wD7FU/+lElK /wCdn1V/8uen/wDsVT/6USU//9k=
  • приложение/pdfБиблиотека Adobe PDF 8.0Ложь конечный поток эндообъект 260 0 объект >/Кодировка>>>>> эндообъект 250 0 объект > эндообъект 193 0 объект > эндообъект 248 0 объект > эндообъект 249 0 объект > эндообъект 194 0 объект > эндообъект 195 0 объект > эндообъект 196 0 объект > эндообъект 197 0 объект > эндообъект 198 0 объект > эндообъект 199 0 объект > эндообъект 200 0 объект > эндообъект 201 0 объект > эндообъект 202 0 объект > эндообъект 203 0 объект > эндообъект 204 0 объект > эндообъект 205 0 объект > эндообъект 206 0 объект > эндообъект 207 0 объект > эндообъект 208 0 объект > эндообъект 209 0 объект > эндообъект 210 0 объект > эндообъект 211 0 объект > эндообъект 212 0 объект > эндообъект 213 0 объект > эндообъект 214 0 объект > эндообъект 215 0 объект > эндообъект 216 0 объект > эндообъект 217 0 объект > эндообъект 218 0 объект > эндообъект 219 0 объект > эндообъект 220 0 объект > эндообъект 221 0 объект > эндообъект 222 0 объект > эндообъект 223 0 объект > эндообъект 224 0 объект > эндообъект 225 0 объект > эндообъект 98 0 объект >/ColorSpace>/Font>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI]/ExtGState>>>/Type/Page>> эндообъект 255 0 объект > эндообъект 99 0 объект >поток HWk_1%rAx:.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *